本文来源：环球科学ScientificAmerican   作者：珍妮弗·弗雷泽

加拿大温哥华岛上，一种人们从未见过的酵母菌如图幽灵般突然出现，感染了海豚、猫、狗，以及人类。不久后，在加拿大其他地区、美国部分地区也出现了酵母菌感染事件，致死率通常在20%以上。一向“温和”的酵母菌为何突然变得“狂暴”？答案指向了气候变化与人类活动。

撰文 | 珍妮弗·弗雷泽（Jennifer Frazer）
翻译 | 陈昌斌 黄新华


2001年，在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华岛（Vancouver Island）的东南海岸，人们发现了一具海豚尸体，肺部严重肿胀，充满酵母菌，几乎没有空间可以容纳空气，肺部重量是正常海豚的好几倍。岛上的兽医从未见过这样的怪事。调查发现，该地区其他动物，比如猫和狗，也都出现了呼吸困难的症状。更令人毛骨悚然的是，猫感染了同样的酵母菌后，会出现一种极其可怕的症状：随着酵母菌“啃噬”猫的头骨，猫的头部会出现一些渗着液体的洞。与此同时，一些住在岛上但离海边较远的人，也开始出现一种未知的呼吸道疾病。患者持续咳嗽，体能逐渐下降，并伴有严重的失眠。胸部X光片显示，患者肺部或脑部有结节，然而组织活检最终证明，这种疾病的罪魁祸首不是癌症，而是酵母菌。

尽管各种宠物、海豚和人类患者出现的症状有所不同，但他们都遭受了同一种病原体的折磨：格特隐球菌（Cryptococcus gattii）。此前，人们从未在温哥华岛上见过这种真菌，也不知道它是否可以在热带、亚热带以外的地区生存。虽然没有人知道这种真菌的来源，以及这种真菌存活了多久，但现在的事实是，它就生活在我们周围。更令人担忧的是，没有人知道，还有多少人会因此生病，以及这种真菌可能会传播到什么地方去。

这种真菌导致的感染的确值得关注。人们早就知道真菌可以感染植物，最著名的事件是，生长在美国东部及周边地区的那些高大的榆树和栗树，曾经因为真菌感染而大面积死亡。近些年来，真菌导致的疾病在动物间传播、流行，从而也逐渐为人所知。例如，在美国南部的池塘中，大量真菌聚集在一些青蛙的皮肤上，导致青蛙的心脏停止跳动；在美国东部的洞穴中，经常可以看到身上发霉、不停颤抖的蝙蝠从洞顶掉下来，这些都是真菌感染造成的。历史上那些能够感染人类的真菌一直被忽视，人们普遍相信，真菌最多只会引起皮肤感染，不会导致更严重的疾病，这主要是因为人体具有强大的免疫系统，而且大多数真菌难以耐受人体较高的体温，因此，人体可以抵御真菌侵袭，保持健康。

但还是有一些例外。在美国，一些吸入性疾病（inhaled diseases）一直在悄无声息中逼近健康人，比如美国西南部地区的山谷热病（valley fever），中西部和东南部地区的组织胞浆菌病（histoplasmosis）等。2011年，美国山谷热病发病人数是1999年的8倍, 但现在，人们对于这种疾病大规模暴发的真正原因还不完全清楚。近几十年，HIV感染和免疫抑制药物在器官移植及其他疾病治疗中的大量使用，导致很多人免疫系统受损，后果之一就是真菌感染病例迅速攀升。当人体免疫力下降时，病原菌的感染就会急剧增加。然而总体来说，能一次侵袭很多健康人的真菌十分罕见，即使有，也主要是因为该真菌可能遇到了更好的生存环境。

格特隐球菌却不一样。该真菌出现在温哥华岛之前，虽然曾在其他地方偶尔使健康人生病，但从未引起大规模暴发。如今，在温哥华岛却引起了一次意想不到的大规模感染。加拿大出现了格特隐球菌，意味着微生物在更凉爽的气候中有时会意外地成为更有害的微生物。埃莱妮·加拉尼（Eleni Galanis）博士是加拿大不列颠哥伦比亚省疾病控制中心的流行病学家，据她介绍，格特隐球菌感染从开始暴发到2012年底结束期间，不列颠哥伦比亚省共有337人被感染，其中2/3是温哥华岛上的居民。

大概从2005年起，格特隐球菌开始感染美国西北太平洋南部地区的人们。从那时到2014年，该地区至少有100人被感染，其中25%～30%的感染者最终死亡。美国杜克大学病原微生物中心负责人约瑟夫·海特曼（Joseph Heitman）认为，“对于在特定环境中才会致病的真菌来说，这是相当高的致死率”。这些感染人群中大部分不是艾滋病患者，大约有一半人因服用处方药物或因病导致免疫力减弱，其余的患者有许多也因为一些常见的疾病（比如糖尿病，肺、肾或心脏等器官的疾病），在一定程度上削弱了自身的免疫系统。但是，有20% 甚至更多的感染者在感染格特隐球菌之前并没有健康问题。海特曼说，“他们中的许多人经常进行户外运动，却突然感染真菌而患病”。



如今，格特隐球菌的暴发流行给每个人发出了警示：它还会继续向南移动。阿尔伯特·爱因斯坦医学院的免疫学家阿图罗·卡萨德瓦尔（Arturo Casadeval）认为，这种主要以单细胞方式而非细长的丝状方式生长的酵母类真菌，最终将传播到美国佛罗里达州。

事实上，发生在加拿大不列颠哥伦比亚省和美国西北太平洋地区的感染事件，已经成为人类疾病史上的一个重要里程碑：在毫无预兆的情况，一种真菌突然进化出明显的致病能力，引起疾病流行，这是有史以来的第一次；同时，在暴发这类真菌感染的地方，人们此前竟然从未见过这类真菌，这也是有史以来的第一次。格特隐球菌感染事件暗示了一个不太乐观的前景：现在健康的人们再也不能认为，他们对那些新出现的致病真菌具有免疫力。事实上，随着全球变暖，类似这样的感染威胁，我们可能会遇到更多。


酵母菌繁殖：一些香肠状的格特隐球菌孢子富集在棒状结构周围（左），它们就是从这里产生的。这些孢子长成长链状，图中显示的长链已被切断。

无处不在的威胁
对于2001年6月的温哥华岛来说，这些观点与现实的距离似乎还很遥远，温哥华岛的公共卫生官员注定要猝不及防。加拿大不列颠哥伦比亚省疾病控制中心的研究员默里·法伊夫（Murray Fyfe）最早感觉到事情有些不对劲，是在接到该省一位兽医打来的电话时。那位兽医告诉他，温哥华岛上感染隐球菌的猫、狗数量异常增多。当地医生也证实，这类真菌的人类感染病例也在增多，并且他们在检测病原体时发现，病原体不是常见的新生隐球菌（Cryptococcus neoformans），而是另外一种不同的真菌——格特隐球菌。

法伊夫的研究团队急忙赶到疾病控制中心的菌种保存中心，对以往感染温哥华岛居民的病原体进行核查，看这些病原体是否都是格特隐球菌，只是被错误地鉴定为新生隐球菌。核查结果表明，1999年之后发生的一些感染病例确实是由格特隐球菌导致的，不过在这之前的感染都和格特隐球菌无关。

法伊夫现在是温哥华岛卫生局负责医疗卫生安全的官员。他采用多种方法，来准确定位这种真菌的藏身之处。他组建了一个研究团队，在温哥华岛及整个不列颠哥伦比亚省寻找新发病例。通过访问患者及被感染宠物的主人，研究团队详细调查了这种真菌感染的具体症状，然后分析感染者之间可能存在的共同特性及危险因素，比如既往病史和旅行记录。研究团队甚至调查了这些受害者的院子里是否种有桉树，因为科学家在澳大利亚曾发现，这种真菌可以生活在桉树上，并且有零星报道称，该地区的人曾经感染过格特隐球菌。研究人员绘制了感染病例的地域分布图，并通过一种叫病例对照研究（case-control study）的方法，将感染者与未感染者进行比较，探寻他们之间的差异和发病趋势。

为了找到野外生存的格特隐球菌，法伊夫找到不列颠哥伦比亚大学研究生物气溶胶行为（比如真菌孢子或其他颗粒如何进入机体的呼吸道）的专家卡伦·巴特利特（Karen Bartlett），寻求她的帮助。由于人们曾在澳大利亚的桉树上发现过格特隐球菌，于是，巴特利特开始对温哥华岛上的一些树种进行采样，但她没有从桉树、其他树种以及泥土样本中分离到格特隐球菌。同时，病例对照研究也没有任何发现。似乎没有任何环境因素，比如砍伐树木或剥掉树皮，会增加岛上居民的感染风险。感染疫情在温哥华岛东部四处散播，没有明确的感染中心。而且在感染者中，最近也没有人去过澳大利亚，或其他可能带回这种真菌的地方。

研究人员陷入了困境。这种状态持续了6个月后，几个曾到温哥华岛旅游的感染者的出现，让他们的研究有了突破——有几个感染者曾到过岛上的瑞夫垂沃海滨省立公园（Rathtrevor Beach Provincial Park）。终于在2002年初，研究人员在该公园附近常见的道格拉斯冷杉（Douglas fir tree）上采集到的一份样本中，发现了格特隐球菌。没有人想到，原本认为很有可能是外来菌的格特隐球菌，却躲在这个岛上土生土长的树种中。

最终，巴特利特的研究小组从公园中的24棵树（属于几个不同的当地树种）上，分离出57个格特隐球菌菌株样本。2002年夏末，在温哥华岛南端的维多利亚市，东到坎贝尔河，西到岛的中心，研究人员从这些区域的土壤、空气和树上，都分离出了格特隐球菌。温哥华岛上的大部分人都居住在这片区域，每个人都可能暴露在感染格特隐球菌的威胁之下，甚至已经被感染，对此状况，我们却无力改变。

更令人担忧的是，按照2002－2006年间收集的数据，在温哥华岛上，每100万人中就有27.9人感染格特隐球菌，这比生活在澳大利亚北部热带地区人群的感染率整整高出3倍。生活在北美的人们，可能感染了一种致病力更强的菌株，但这种感染率的升高，也可能与人们以前没有接触过这种真菌有关。如果这种真菌对该地区来说是新的入侵者，这里的人们几乎没有接触过它，也就不可能对这种真菌建立起早期免疫。

对这种真菌本身的检测结果也令人不安，因为它能够生活在淡水、盐水及空气中，甚至还可以在鞋上的泥土中存活多年。另一项同时进行的研究表明，格特隐球菌正在快速向其他地方扩散。2004年，加拿大不列颠哥伦比亚省的内陆地区也开始出现感染病例，而这里的患者以前从未到过温哥华岛。研究表明，格特隐球菌更喜欢暖冬、低海拔和干燥的环境。

2006年2月，一位生活在美国华盛顿州沿海的圣胡安群岛 （San Juan Islans）、患有白血病并服用类固醇类免疫抑制剂的老人，咳嗽着来找医生看病。胸部X光片显示，该患者肺部有结节，经鉴定为格特隐球菌。海特曼和美国弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的内科医生基伦·马尔（Kieren Marr）一起，分析了从这位老人身上分离出的菌株，结果显示，该菌株与温哥华岛上发现的格特隐球菌菌株没有区别。虽然这位老人的居住地离加拿大的海岸线有几千千米，他也从未去过加拿大，但这种真菌确实进入了他的身体。



暴发之谜
虽然直到2005年前后，研究人员才意识到，几乎无法阻止格特隐球菌感染疫情在北美蔓延，但他们仍然想知道，这种真菌在加拿大不列颠哥伦比亚省和美国西北部地区已经生活了多长时间，它们从哪里来，是什么原因导致它们突然开始大规模感染人类？通过分析它们的DNA，研究人员发现了一些线索。

据海特曼介绍，遗传研究表明，1999年之前的几十年间，这种真菌就可能已经在温哥华岛附近的区域出现了。温哥华岛上90%的感染病例都是由VGIIa型格特隐球菌菌株导致的，其DNA序列与1971年提取自美国西雅图一位男性患者的菌株很相似——30个DN*段的序列完全一致。这位西雅图的患者到过什么地方已经无人知晓，他有可能造访过温哥华岛。但不管怎样，这一证据似乎表明，VGIIa型菌株在西北太平洋地区至少已存活了近40年。自格特隐球菌暴发以来，科学家发现，在北美地区，还存在一些致病性较弱、不会引发疫情的格特隐球菌。因此，VGIIa型菌株很可能就是在这里进化出来的。当然，格特隐球菌也可能来自非洲、澳大利亚和南美地区，毕竟在这些地区也发现过格特隐球菌。

另一种格特隐球菌菌株的DNA序列类型是VGIIb型。研究人员后来意识到，在温哥华岛的感染事件中，VGIIb型菌株和VGIIa型菌株都是肇事者。暴发初期，VGIIb型菌株的感染率只有10%，这类菌株与目前在澳大利亚流行的一种菌株没有区别，最初源头可能就是澳大利亚大陆。如今，美国俄勒冈州不仅出现了VGIIa型和VGIIb型菌株，还有第三种菌株类型：VGIIc型。这类菌株于2005年在美国俄勒冈州突然出现，但目前还不清楚，该菌株是来自该地区还是其他地方。

令人担忧的是，海特曼实验室的小鼠研究表明，VGIIa型和VGIIc型菌株是他们检测过的隐球菌中致病性最强的菌株。这一发现及其他研究小组的结果让海特曼意识到，一些DNA序列类型尚未确定的格特隐球菌菌株之间的有性繁殖，可能催生了VGIIa型和VGIIc型菌株，并增强了这两种菌株的致病性。在有性繁殖中，亲本DNA会在后代中重新组合，提高菌株类型的多样性。对于真菌而言，有性繁殖过程本身也能产生新的遗传突变。人们推测，在北美或其他发现过格特隐球菌的地区，如澳大利亚、南美以及非洲地区，这些真菌之间的有性繁殖可能一直在发生，只是到目前为止，研究人员尚未找到亲本菌株。

此外，科学家目前还不清楚，这些导致感染暴发的菌株是否来自其他国家。如果确实如此，那它们是分别传播到北美地区，还是一起到达的？

不过，至少有一个线索可以告诉我们，这些真菌在西北太平洋地区生活了多长时间。一种真菌如果在一个地方生活了很长时间，在遗传特征上可能会产生多种不同的类型。导致北美地区感染暴发的格特隐球菌包括3种类型，即VGIIa型、VGIIb型和VGIIc型，它们属于同一个无性繁殖系，遗传背景非常相似。海特曼说，“如果格特隐球菌在西北太平洋地区生活了10万年，那我们应该可以发现更多类型，但实际上并没有找到。我个人认为，这些真菌很可能只是在50年前、70年前或100年前才被带到这儿，而不是数千年前或者更早”。

那么，为什么格特隐球菌在这些地区存活了至少40年，却一直没有暴发，而是直到最近才导致大量感染事件？一个可能的原因是气候变化。巴特利特指出，过去40年间，温哥华岛的平均温度上升了1～2℃，“这对人类来说可能并没什么，但对微生物而言，可能就是巨大的环境改变了”。在1991年、1993年、1994年、1996年和1998年这些年份的夏季，温哥华岛的温度都高于平均水平。在更温暖的天气下，此前在温哥华岛上处于生死边缘的亚热带物种就可以存活，甚至繁荣。卡萨德瓦尔说，“随着气候变暖，喜欢温暖环境的病原真菌可能会将栖息地延伸到先前并不适宜的环境中”。

事实上，科学家已经发现，自1960年以来，在气候变化的影响下，植物病原真菌的栖息地一直朝着两极方向快速移动，平均每年迁移7.5千米。同时，更炎热的气候可能会促使其他真菌演化出耐受更高温度的能力。真菌基因组的规模通常远大于细菌和病毒，从而赋予真菌比病毒和细菌更强的适应高温的能力。耐热能力的轻微增加，就可以让致病性真菌入侵人体后，以更快的速度适应人体的体温，然后生存、繁殖，而不是被杀死。如果真菌确实采用这种方式，对于人类来说，这将是一个坏消息，因为我们正是依赖较高的体温来抵御真菌。

除了气候变暖，上世纪90年代温哥华岛东部开始快速发展，大量砍伐森林，修建高速公路，翻挖土壤，兴建住宅。这些人类活动使得微生物从先前很小的生活空间扩散到更广阔的世界中。巴特利特指出，格特隐球菌感染在这些地区的暴发，很可能是一些偶然因素造成的，比如在某些年份，冬天变得更暖和，夏天更干旱；土壤受到*；游客和退休人员频繁光顾一些地区——这些人往往比年轻人更容易感染。

格特隐球菌感染的暴发，给我们带来了一个不祥的预兆。VGIIa型和VGIIb型这两种菌株，都在美国俄勒冈州传播流行，但VGIIc型菌株最早是在2005年出现在该地区，甚至比温哥华岛发现的VGIIa型和VGIIb型菌株出现在美国的时间还早。对来自温哥华岛的大量样品的检测结果显示，VGIIc型菌株从未在该地区出现过。对俄勒冈州的VGIIc型菌株进行的遗传分析发现，这种类型的菌株并不是单独由VGIIa型和VGIIb型菌株简单杂交得到的子代菌株。这一结果预示着，在西北太平洋地区传播流行的格特隐球菌并不只是一种具有极强致病力的菌株，而应该是两种。

海特曼在一份报告中写到：“这种情况看起来就像是一种疫情的暴发之中，还夹带着另一种疫情的暴发，而导致这两种疫情的病原菌可能具有完全独立的来源。就好像将两块鹅卵石在不同的时间先后扔进同一个池塘，它们分别产生的水波具有同一个中心，现在交叉在一起向四周扩散。”换句话说，VGIIa型和VGIIb型菌株在温哥华岛上暴发，以及VGIIc型菌株在俄勒冈州引起大规模感染，这两个事件几乎同时发生，很可能只是个惊人的巧合，尽管两者可能是由相同的环境条件引起。

咳嗽的人类、僵化的蝙蝠以及枯萎的树木，看似并无关联的三个故事，实际上都在向我们发出警示：在这个日渐变暖和缩小的世界里，低估真菌迁移并侵袭新宿主的能力，将会导致非常严重的后果。

很不错的知识，感谢管理员的分享。

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