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管理员
发表于: 2017-11-10 16:09:50 | 显示全部楼层

偏头痛(migraine)是儿童头痛最常见的原因。据统计,大约有4%的儿童患偏头痛,其严重影响着患儿的身心健康,正确的治疗对于患儿本身、家庭、学校及社会有重要意义。近年来,随着生化、脑功能影像学、遗传分子学、药理学等的发展,偏头痛的机制有了深入研究。

一、偏头痛概述  偏头痛是一种反复发作性的头痛性疾病,多为偏侧、搏动样疼痛,一般持续4~72h,可伴恶心、呕吐、畏光、畏声或对特殊气味敏感等,约1/3的患者在头痛发生前或同时可伴先兆症状,多为短暂的局灶性神经系统症状,如感觉异常、语言障碍等,休息后症状多可缓解。

偏头痛是神经系统一种慢性、非痫性的发作性疾病,其发病率因年龄、性别及人种不同而有所差异。偏头痛可发生于任何年龄,多在青春期首发,青春期前的儿童发病也不少见,男性略高于女性,青春期后其发病率明显增高,约40岁达到高峰,女性发病率高于男性;亚洲国家报道偏头痛发病率较西方高,白种人较黑种人更易患病。儿童型偏头痛常有家族史,症状较成人不典型,多以双侧头部(颞、顶叶)发作为主、持续时间较短(很少超过1h),部分以特殊的周期综合征为首发症状,包括良性儿童阵发性眩晕、腹痛型偏头痛、周期性呕吐,其胃肠道症状较成年人明显,而先兆症状较成年人少见。

二、偏头痛发病机制 偏头痛的发病机制至今仍不完全清楚,可能与遗传因素、神经-血管因素、脑电活动、血管活性物质、神经递质、内分泌等相关,也有可能是多种因素共同作用所致。目前关于偏头痛的发病机制主要涉及以下几个方面。

1.三叉神经血管反射学说  该学说认为,偏头痛是由于疼痛的神经传导通路[由5-羟色胺受体(5-HTR)调节]功能异常及相关内源性镇痛系统功能缺陷所致。

2.皮质扩散抑制假说  有学者提出在偏头痛发作期,脑内产生抑制性电活动并持续扩散,该电活动与偏头痛的局灶性血流异常相关,且与偏头痛先兆相似。大多数学者认为其与偏头痛先兆相关,相关功能磁共振成像结果也支持该观点,但CSD的具体触发机制等尚不清楚。

3.血管活性物质学说 与5-HT、降钙素基因相关肽(CGRP)等相关。

4.遗传因素  60%~80%的偏头痛患者有家族史,尤其对于儿童型偏头痛患儿,家族史更明显,但由于偏头痛具有异质性,其具体遗传学机制不明确,除已报道的家族性偏瘫性偏头痛为单基因遗传病外,其他也涉及相关炎症因子、血管活性物质等致病基因的发现。

5.大脑微结构改变  功能神经影像学提示,在偏头痛尤其是慢性偏头痛的发病过程中,伴随着脑网络、结构及化学物质的变化,这为偏头痛的经颅磁刺激治疗(TSM)、认知行为治疗提供了理论依据。

6. 包括核因子κB(NF-κB)及炎症因子、细胞癌基因fos、NO假说、低镁假说和线粒体功能异常假说。


三、诊断标准

1.儿童无先兆型偏头痛ICHD-Ⅱ1.1的诊断标准
(1)至少5次发作,符合标准(2)~(4);
(2)头痛发作持续1~72h;
(3)头痛特点至少符合以下4项中的2项:①单侧性;②可能为双侧性、额颞部、枕部;③搏动性;④疼痛程度为中至重度,日常活动、走路或爬楼梯可加重疼痛,或头痛时避免此类活动;
(4)头痛时至少有以下2项中的1项:①恶心和/或呕吐②畏光和/或畏声;
(5)不归因于其他疾。

2.儿童先兆型偏头痛ICHD-Ⅱ1.2的诊断标准:
(1)至少5次发作,符合标准(2)~(4);
(2)先兆至少包括以下一项,但无运动障碍:完全可逆的视觉症状,包括阳性症状(如闪烁的光、点、线)和/或阴性(如视觉丧失);②完全可逆的感觉症状,包括阳性症状(如针刺感)和/或阴性症状如(麻木感);③完全可逆的语言障碍;
(3)至少符合以下2项:①同向视觉症状和/或单侧感觉症状;②至少一个先兆症状逐渐进展>5min和/或不同的先兆症状接连发生,过程≥5min;③每个症状持续5~60min;
(4)在先兆期或先兆发生后60min内出现符合无先兆性偏头痛(2)~(4)标准的头痛;
(5)不归因于其他疾病。

3.儿童可能的偏头痛ICHD-Ⅱ1.6的诊断标准:除未符合偏头痛各亚型诊断标必要项目的一项外,其余均符合偏头痛的诊断。

四、偏头痛治疗

1.非药治疗:

1知行疗法CBT  即心理疗法,其主要着眼点放在患者不合理的认知问题上,通过改变患者对已、对人或对事的看法与态度来改变其心理问题。一项随机试验结果显示,CBT联合药物治疗能明显改善儿童慢性偏头痛的病程及功能损害。

2建立习惯 包括纠正生活方式、调整压力策略等。健康的生活方式包括很多,而做到充分的睡眠、良好的饮食习惯及适当的补充水分即可明显改善偏头痛的症状。具体包括:①饮食规律,避免少餐,有时低血糖可诱发头痛;多吃深绿色蔬菜、谷物、瘦肉(包括动物肝脏)、鱼;多喝水,尽量避免进食腊肉、肉干、热狗、酸奶等加工或发酵食品及咖啡、茶、高能量饮料、巧克力、酒、糖精等。②适当的有氧锻炼,每周至少3次,每次大于30min。③适当调整家庭、学校、社会压力,必要时可请心理科医生协助。④做好头痛日记。⑤避免药物滥用。对于儿童来说,家庭、学校、社会的协同管理有助于缩短病程。

3经颅刺激治疗TSM  包括单脉冲经颅磁刺激(sTSM)和重复经颅磁刺激(rTSM)对于儿童急、慢性偏头痛都有一定效果,sTMS可抑制皮质扩散,对于先兆治疗效果理想,rTMS可改善脑的阈值及神经递质的兴奋性,亦可用于偏头痛的预防。

4治疗方法有一定疗效。


2.治疗  偏头痛急性发作期治疗有效的治疗关键在于早期识别及正确的诊断,并且根据病情选择适当的药物、剂型及给药方式。治疗偏头痛急性发作期药物分为非特异性治疗药物和特异性治疗药物2种。

(1)特异性治疗药物:
①非甾体类抗炎药(NSAIDs)。该类药物通过抑制环氧化酶-2(COX-2)的活性,阻碍前列腺素合成,从而发挥其抗炎镇痛的作用,应用较广,但仍有一定的局限性,主要原因有:接近40%的患者应用后疗效欠佳或完全无效;其胃肠道、过敏等不良反应较大,尤其是阿司匹林,可导致活动性出血,且哮喘、妊娠期等患者禁用;对于某些发作频繁的患者,过多使用该类药物可能提高患者患药物滥用性/过度应用性头痛的概率。因此该类药物推荐适用于轻中度偏头痛的发作既往使用有效的重度偏头痛发作也可作为首选在儿童型偏头痛急性发作期,布洛芬及对乙酰氨基酚常作为一线用药,而奈普生一般不推荐使用,但对于头痛持续时间较长的患儿可以试用。非甾体药物剂量应根据患者体质量个体化选择(对乙酰氨基酚每次10~15mg/kg,阿司匹林每次10~15mg/kg,布洛芬每次5~10mg/kg)。
②镇静、镇痛类药物:苯巴比妥类、苯二氮卓类等镇静药物有一定的镇静、催眠作用,从而发挥其抗偏头痛作用,此类药物有一定成瘾性,一般不推荐使用。吗啡、阿片类镇痛药具有强大的镇痛效果,但该类药物具有较强成瘾性,仅用于重度且常规药物疗效欠佳的偏头痛患者。
③其他药物:多潘立酮、甲氧氯普安(胃复安)等止吐、促进胃动力药物能减轻偏头痛的胃肠道症状,有利于其他药物的吸收和头痛的治疗。甲氧氯普安为多巴胺D2受体拮抗剂,具有强大镇吐作用,同时为5-HT4激动剂,单用也可以缓解头痛。另外,如果胃肠道症状较重,选择静脉、直肠等多途径给药更佳。


(2)特异性治疗药物:
①5-HTR激动剂类药物主要包括曲坦类(triptans)、*类(ergotamine)及双氢麦角碱类(dihydroergotamine)药物,该类药物为5-HTR激动剂,其通过作用于神经系统(中枢及周围神经系统)多个部位的受体(5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F),从而发挥其抗偏头痛作用,包括收缩血管,抑制血管周围感觉神经末梢释放CGRP,抑制各个脑区的神经传导等。

一项关于曲坦类药物治疗的meta分析显示,曲坦类药物对于急性期偏头痛的缓解效果明显优于*、非甾体等药物,且与非甾体药物联合治疗效果更好,不良反应更少。包括利扎曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦等药物在成年人中多作为A级推荐,但在儿童型偏头痛患儿中,可能由于非药物治疗效果较成年人明显,故推荐级别较成年人低。目前仅推荐利扎曲坦(6~17岁)、阿莫曲坦(12~17岁)、舒马曲坦联合奈普生(12~17岁)用于儿童,先兆期可予以口服、喷鼻等,2h后可重复用药,儿童一般不推荐静脉用药。

*类/双氢麦角碱类药物。*类药物也属5-HTR激动剂,且具有收缩血管的直接作用,具有半衰期长、复发率低等优势,适用于发作持续时间长的患者,但其具有不良反应较多,且容易导致药物滥用性头痛等缺点,故不常规使用,儿童应用也较少,只有当曲坦类药物不适用时,可酌情考虑使用。

②CGRP受体拮抗剂 CGRP表达于支配所有脑部大血管及感受痛觉的脑膜血管的三叉神经节细胞,是脑循环中最强有力的血管舒张肽。该类药物通过将扩张的脑动脉恢复而减轻偏头痛症状,且该过程没有过度收缩血管的作用,其不良反应较少,耐受性好。TEV-48125等药物临床试验提示,其随机、双盲、对照试验结果显示,CGRP在偏头痛的急性发作期及预防用药方面的作用均明显高于对照组。更多的该类药物正在研发之中,包括针对CGRP及其受体的抗体,前期临床试验提示疗效肯定,不良反应少,是未来研究抗偏头痛药物的新方向。

3.预防性治疗当偏头痛的发作严重影响日常生活或发作较频繁时(一般每周大于或等于1次)需要进行预防性治疗。其目的主要是减缓发作频率及程度、减轻或消除神经功能损害。预防性治疗药物包括以下几种:

(1)钙离子通道拮抗剂  该类药物具有对脑血管作用的可选择性,不影响正常细胞的钙平衡,能阻断平滑肌的动作电位,延缓钙内流,导致血管扩张,可缓解偏头痛发作初期脑血管收缩所引起的一系列头部症状。氟桂利嗪口服剂量为5mg/d。氟桂利嗪药物较适用于儿童型偏头痛的预防治疗,且预防效果肯定。尼莫地平属该类药物中临床最为常用药物,且引起嗜睡的不良反应较氟桂利嗪轻,口服剂量为3mg/(kg·d)。

(2)肾上腺素能受体阻  该类药物在预防性偏头痛治疗中的有效率较高。该类药物中普萘洛尔作为预防儿童型偏头痛的一线用药,可明显缓解偏头痛的发作频率,其剂量为1~2mg/(kg·d)。β受体阻滞剂发生的一些不良反应通常包括运动量减低、体位性低血压、情感障碍等。

(3)癫痫药物  近年来,随着大脑皮层高敏感性机制和γ-氨基*(GABA)/谷氨酸盐失衡机制在偏头痛发病学说中的提出,使得托吡酯逐渐成为儿童及成年人偏头痛防治的一线用药。尤其对于脑电图异常或与癫痫共患病时,托吡酯为首选药物,其服用剂量为3~8mg/(kg·d),对偏头痛的长期预防有很好效果。临床应用中应根据患者症状逐步添加剂量,以制订个体化方案,提高患者耐受性。应用过程中需定期监测患者血常规、肝肾功能等。食品药品监督管理局仅推荐托吡酯及丙戊酸用于偏头痛的预防性治疗,儿童则仅限于托吡酯,但对托吡酯敏感性欠佳或不能耐受其不良反应者,也可以考虑使用丙戊酸来预防儿童型偏头痛发作。

(4)环抗抑  该类药物主要通过抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用,其对于5-HT再摄取作用更强,代表药物为阿米替林,其预防作用有限,但对于合并有紧张型头痛或抑郁状态的患者推荐使用,其剂量为10~30mg/d。治疗初期可能出现抗胆碱能反应,如多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡、震颤、眩晕,以及体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等,其不良反应明显,因此不能长期服用。小样本试验提示非莫西汀、氟西汀可能也有效。

(5)抗组胺药 早期认为抗组胺药有一定的血管舒张效应,而应用于偏头痛治疗的近年来研究表明,组胺可作为中枢性神经递质,在偏头痛发作初期可能扮有重要角色,具体作用机制尚不明确。常用的为赛庚啶,其剂量为0.2~0.4mg/(kg·d),对于偏头痛的预防治疗有一定作用,但证据不足。

(6)其他药物  包括NSAIDs、大剂量核黄素、辅酶Q10、镁剂、肉毒毒素A局部注射、NO等,部分药物显示有效,结果不一,需进一步证实。中药被广泛应用,但尚需更多的循证医学证据。

预防性药物注意事项:当合并有焦虑、过敏、癫痫等偏头痛时,患者需根据个体化选择对应药物。一般来说,预防性用药4~6周即可达到预期效果,若疗效欠佳可及时调整治疗方案;若单药控制效果尚可,一般不予以联合用药。但由于偏头痛发病机制较复杂,往往是多种因素所致,单药预防往往效果欠佳,建议2~3种作用机制互补的药物联合应用效果更好。如果预防用药效果好,需继续用药3~6个月以巩固治疗。对于儿童型偏头痛,特别是年龄小患儿,用药较局限,非药物治疗方案尤为重要。

五、预
偏头痛虽缺乏有效的根治手段,在儿童期经过治疗后症状大多明显改善,部分发展为慢性偏头痛,甚至延续至成年,偏头痛患病率在35~45岁达到高峰,以后便逐渐下降,即偏头痛发作总体呈自发缓解趋势,甚至部分患者无发作。但慢性偏头痛的总体病程更长,中年后自行缓解率低。社会经济地位低、教育程度低等可作为不良预后的危险因素。偏头痛发作频率、程度、性别、共患病(如癫痫、脑卒中、肥胖、情感障碍等)、家族史、用药史、治疗情况、不良生活习惯等与预后均密切相关。
偏头痛的发病机制复杂,近十几年来其研究较多,进展较快,但其病因、发病机制仍不完全清楚,故至今还没有确切的治疗方法。目前在治疗上涉及许多棘手的问题,临床上药物种类繁多,很多用药缺乏更多的循证医学证据,需根据患者头痛程度等个体差异予以针对性治疗。对偏头痛的具体病因、发病机制及防治措施,还需进行进一步的研究。近年来,偏头痛发作中CGRP的确切作用机制等为研发新的偏头痛治疗药物开辟了新的途径,非药物治疗也有了进一步发展。相信随着研究的不断深入,人们最终将会揭示出偏头痛发病的具体机制,从而为偏头痛的有效治疗提供依据。

资料来源:
  • 1.  张旭综述,黄志审校.儿童偏头痛的治疗进展.现代医药卫生,2016,32(18):2847-51.
  • 2.  张林妹,周水珍,柴毅明等.儿童偏头痛的诊断标准.实用儿科临床杂志,200,22(20):1567-69.

来源:儿科助手

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