过去相当长一段时间内，大多数研究机构对于微生物与人体健康关系的认知一直停留在致病菌与传染性疾病的层面。随着技术的不断发展，越来越多临床研究表明婴儿早期肠道的土著微生物与免疫和代谢功能相关，例如肠道微生物菌群的紊乱能够引起肥胖、过敏和感染性肠胃炎等疾病。事实上，婴儿在出生前并非是无菌的，婴儿在母体子宫内就已经接触微生物，并在母亲分娩和喂养过程中获得母亲微生物菌群。多项研究表明母亲在怀孕期间就与婴儿发生了菌群的传递，并且不同的分娩方式和喂养方式也会影响母婴菌群的传递。


1  母亲怀孕期间对婴儿菌群的影响

一直以来，人们认为胎儿在健康的孕妇子宫内处于无菌状态，即胎盘是无菌的。新生儿最初肠道菌群的定植被认为起源于母亲产道和粪便微生物。然而目前的测序研究发现健康孕妇的羊水、脐带血、胎盘及胎便中存在多种细菌DNA。比如Satokari等研究发现胎盘及胎便中均存在乳杆菌属和双歧杆菌属，说明母亲在怀孕期间就与婴儿发生了菌群的传递，并且可能通过羊水、脐带血、胃肠道等渠道将自身菌群传递给婴儿。

1.1  羊水传递  2014年，Ardissone等对52名新生儿胎便进行研究，发现胎便中存在乳杆菌属、葡萄球菌属、肠球菌属和肠杆菌属，并将这些微生物与母亲羊水、初乳、阴道及口腔微生物进行比较，发现胎便微生物与母亲子宫内羊水的微生物菌群类似，而与口腔及阴道微生物菌群相似度较小。由此推测，胎便微生物菌群来源于母亲子宫，胎儿在子宫内通过吞咽羊水进行菌群的传递。其中，葡萄球菌是潜在致病菌。在西方国家，葡萄球菌感染是导致新生儿患有败血症的主要因素。而乳酸菌虽然在婴儿肠道内含量较低，但是可以降低早产儿发生炎症反应的风险。

1.2  脐带血传递  2005年，Jiménez等对20名健康新生儿的脐带血进行研究，从中分离到肠球菌属、葡萄球菌属、链球菌属和*杆菌属，而这些微生物均在新生儿的肠道内被发现，表明母亲可以通过脐带血将菌群传递给婴儿。其中，*杆菌能够产生短链脂肪酸、*和乙酸等对宿主有用的化合物；肠球菌具有益生特性，可以促进营养物质的代谢和减少炎症反应。婴儿肠道内的链球菌可以有效减少周围环境中致病菌的侵入。例如，链球菌可以有效抑制婴儿口腔内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的定植，从而降低婴儿患肺炎等感染性疾病的风险。

1.3  胃肠道传递  2008年，Jiménez等对怀孕小鼠喂食含标记基因屎肠球菌的牛奶，结果在其子代粪便中检测到同种带有标记基因的屎肠球菌。表明母亲可以将胃肠道的细菌传递给子代。目前，这种母婴胃肠道细菌传递的机制仍未确定，可能是肠道上皮细菌随着血液进入胎盘，从而传递给子代。虽然肠道上皮屏障通常能够阻止细菌进入循环系统，但是树突细胞能穿过肠道上皮细胞并将肠道细菌传递至淋巴器官。

　　综上所述，母亲在怀孕期间就与婴儿发生了菌群的传递，而且研究发现母亲在怀孕期间的健康状况会影响婴儿肠道菌群的组成。母亲超重或肥胖会使其婴儿肠道中梭菌属、拟杆菌属和葡萄球菌属浓度偏高，而双歧杆菌属浓度偏低。反过来肠道菌群通过信号传递途径又会影响机体能量代谢，引起脂肪堆积，从而导致婴儿肥胖。同时其它研究指出患有糖尿病和湿疹的孕妇可能造成婴儿肠道微生物结构异常。

2  母亲分娩过程对婴儿菌群的影响

剖腹产分娩提高了母亲和婴儿的存活率，在很多发达国家和发展中国家日益盛行。经调查发现在欧洲、美国以及中国的许多城市，剖腹产比率达到30%，而在澳大利亚孕妇剖腹产比率更是高达45%。2007年，梁红等调查发现自然分娩婴儿与剖腹产分娩婴儿疾病的发生率无显著差异。然而目前已有大量研究表明不同的分娩方式会影响母婴菌群的传递，使婴儿口腔、皮肤、肠道等身体各部位微生物菌群存在差异，这种菌群差异与婴儿免疫和代谢疾病相关。

2.1  不同分娩方式对婴儿菌群的影响  2010年，Dominguez-Bello等通过焦*测序技术研究母亲皮肤、口腔、阴道与新生儿皮肤、口腔、粪便的微生物菌群，发现自然分娩婴儿的微生物菌群与其母亲阴道微生物菌群相似。结果表明在自然分娩过程中，由于婴儿通过母亲产道，使得母亲将阴道微生物垂直传递给婴儿。其中以乳杆菌属为主，同时还有高丰度的双歧杆菌属、拟杆菌属、普氏菌属和纤毛菌属。而与自然分娩相比，剖腹产分娩婴儿失去了唯一可以通过产道接触母亲阴道微生物菌群的机会，最先接触的是母亲皮肤。因此，母亲将皮肤表面微生物菌群传递给婴儿，包括葡萄球菌属、*杆菌属、梭菌属和棒状杆菌属，以及低丰度的拟杆菌属和双歧杆菌属。而且不同的分娩方式对婴儿菌群多样性的影响会持续数月，甚至更长时间。Jakobsson等研究发现，与自然分娩婴儿相比，剖腹产分娩婴儿肠道内拟杆菌门的定植延迟长达一年，而且肠道菌群的多样性较低。还有其他研究表明自然分娩和剖腹产分娩婴儿肠道菌群定植的差异会持续到7周岁。

2.2  分娩方式对婴儿健康的影响  婴儿肠道菌群的多样性与健康状况密切相关，菌群多样性的改变可能引起感染性疾病。据报道，剖腹产婴儿更易感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。造成这种结果的原因是剖腹产婴儿肠道内乳杆菌和双歧杆菌的定植较少，而乳杆菌能够诱导白细胞介素-10（IL-10）的产生并引发非特异性免疫；双歧杆菌则可以通过占据婴儿肠道的定植位点来减少金黄色葡萄球菌等致病菌的定植，同时双歧杆菌还可以增强机体免疫力和治疗炎症性疾病。同时剖腹产分娩婴儿更易感染过敏性疾病，因为其肠道易定植的艰难梭状芽胞杆菌能够引起过敏性疾病，如湿疹、哮喘和皮炎等。目前，研究证实在婴儿出生后6个月内，人为添加含有乳杆菌和双歧杆菌的混合益生菌后，剖腹产婴儿患有与免疫球蛋白E（IgE）相关的过敏性疾病的几率显著降低。这些结果均在一定程度上表明相对于自然分娩婴儿，剖腹产分娩婴儿更易感染致病菌且患过敏性疾病。

3  母乳喂养对婴儿菌群的影响

21世纪初，人们对母乳的研究倾向于营养方面，例如脂肪、维生素、蛋白质和矿物质等。并且普遍认为母乳是无菌的，其实早在30多年前，就有研究发现母乳中存在微生物，只是由于当时研究技术相对落后，最终这些微生物被认为是受到母亲皮肤或婴儿口腔污染所致。毫无疑问，这些污染是难以避免的，对于母乳中是否存在微生物以及微生物菌群的来源一直广受争议。直到有研究者从母乳中分离出严格厌氧菌双歧杆菌，说明母乳中确实存在细菌。之后，随着传统微生物培养方法的*和分子生物学技术的发展，有研究人员在同一个体的母亲乳房皮肤和母乳中分离到了不同基因型的乳杆菌。Martín等从母乳及婴儿粪便中均分离得到同种双歧杆菌，然而却未从乳房皮肤中分离到。这些研究不仅表明母乳中存在细菌，而且证实母亲通过母乳将细菌垂直传递给婴儿，并不是受到乳房皮肤污染。那么，母乳中的细菌从何而来呢？目前，存在一种普遍认可的肠道—乳腺途径假说，假说认为母亲的肠道菌群通过与树突细胞和巨噬细胞相关的内生途径转移至乳腺，并随着乳汁分泌出来。2013年，Jost等利用焦*测序研究发现母乳中存在多种肠道细菌，如拟杆菌属和双歧杆菌属，而这些细菌同时存在于母亲粪便、母乳和婴儿粪便中。这些研究结果均在一定程度上证明了这种假说的可靠性。

3.1  不同喂养方式对婴儿菌群的影响  世界卫生组织（WHO）建议为了确保婴儿能够完全吸收母乳中的营养物质，纯母乳喂养应该持续到婴儿出生后6个月[38]。大量研究比较了母乳喂养和*奶粉喂养对婴儿的影响，结果发现不同的喂养方式对婴儿菌群结构的建立有重要影响。母乳喂养婴儿菌群以双歧杆菌属、乳酸菌属为主，还有少量的拟杆菌属和梭菌属。而*奶粉喂养婴儿菌群多样性较高，含有高丰度的大肠埃希菌、拟杆菌属、梭菌属以及柠檬酸杆菌属、嗜胆菌属等。母乳中含有丰富且不易被机体消化的母乳寡糖，而*奶粉中不存在这种寡糖，此差异可能导致了母乳喂养婴儿和*奶粉喂养婴儿菌群组成的不同。因为母乳寡糖具有益生特性，可以促进婴儿肠道中双歧杆菌的定植，而反过来双歧杆菌能够有效代谢母乳寡糖，并产生乳酸和短链脂肪酸从而为肠道提供一个酸性的环境，抑制了致病菌的侵入。而且不同机体的泌乳期，这些寡糖的数量和组成不同，这种不同主要由母体的基因型决定。此外，母乳中还有其他的生物活性分子，包括激素、生长因子、免疫球蛋白、乳铁蛋白等，这些物质能够降低致病菌的活性，并抑制其与肠道黏膜表面的结合，有利于共生菌的繁殖。其中，乳铁蛋白还具有抗病毒活性，可以抵抗HSV病毒的感染。

3.2  母乳细菌对婴儿健康的影响  对于母乳喂养婴儿来说，母乳细菌在婴儿肠道菌群的发展中扮演重要角色。首先，母乳中的细菌能够以不同方式降低婴儿感染和发病的几率，包括菌群间的竞争性抑制、通过增加黏蛋白的产量和降低肠道通透性来改善肠道屏障功能等。研究发现经过6个月的饮食干预，母乳中的发酵乳杆菌使婴儿上呼吸道的感染率降低了27%，胃肠道感染率降低了46%。此外，母乳中的凝固酶阴性葡萄球菌和绿色链球菌可以有效减少医院环境中致病菌的感染。其次，母乳中某些细菌具有免疫调节特性。有研究证实，发酵乳杆菌和唾液乳杆菌均可以诱导IL-8、IL-10和TNF-α等细胞因子的分泌，同时还是CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的有力催化剂，从而调节人体固有免疫和获得性免疫。最后，母乳细菌对婴儿的新陈代谢有显著作用。黄卫强应用荧光定量PCR技术和宏基因组测序技术对不同地区产妇的母乳进行研究，发现初乳和成熟乳这两种不同类型母乳中的微生物多样性存在显著差异，初乳样品中葡萄球菌属、*杆菌属等的含量显著高于成熟乳，然而土壤农杆菌属、微杆菌属等显著低于成熟乳。其中，葡萄球菌属和微杆菌属与碳水化合物代谢通路密切相关，*杆菌属与短链脂肪酸等有机酸代谢相关。这些微生物对婴儿代谢系统的构建有重要影响。此外，母乳中的双歧杆菌和乳酸菌能够降解糖类和蛋白质，有助于婴儿的消化吸收，而且乳酸菌在婴儿肠道内代谢十分活跃，可以产生*盐这类功能性代谢产物，这些产物是肠道上皮细胞的直接能量来源并参与肠道功能的调节。

4  展 望

肠道菌群结构的完善对婴儿的成长发育至关重要，因为菌群的差异可能导致机体免疫或代谢功能的失调，从而引起肥胖和过敏性疾病等。母亲在怀孕期间患病、剖腹产分娩和*奶粉喂养均不利于母婴菌群的正常传递，并且可能导致婴儿患有疾病。但是目前益生菌的添加可以有效缓解这一问题。研究表明，在母亲怀孕期间进行饮食干预，发现食用含有益生菌鼠李糖乳杆菌和乳双歧杆菌的食物后，可以降低高危婴儿特应性敏感和母亲患有妊娠期糖尿病的风险，而且能减缓婴儿体重过快增长，尤其在儿童4岁时效果最为明显。而在婴儿*奶粉中添加分离自母乳且具有益生特性的鼠李糖乳杆菌，能够明显降低*奶粉喂养婴儿感染轮状病毒的几率，并且减少腹泻持续的时间；而双歧杆菌的添加能够有效降低*奶粉喂养婴儿6个月内婴幼儿特应性皮炎的发病率，同时可以促进婴儿肠道双歧杆菌的定植，使*奶粉喂养婴儿肠道菌群的结构更接近母乳喂养婴儿。本实验室在一项益生菌Lactobacillus casei Zhang对人体肠道菌群影响的研究中发现，24名服用Lactobacillus casei Zhang片剂的志愿者的肠道菌群结构发生了变化，乳杆菌属和双歧杆菌属数量显著增加，而拟杆菌属、梭菌属和普氏菌属的数量减少。同时Lactobacillus casei Zhang片剂的服用还可提高短链脂肪酸代谢水平，抑制次级胆汁酸形成，为受试者肠道微生物带来积极、持续的影响。以此为基础，在母亲怀孕期间和婴儿喂养过程中添加Lactobacillus casei Zhang可能改善母婴肠道菌群结构，并有效降低免疫和代谢疾病发生的几率。因此对于深入研究益生菌干预完善婴儿肠道菌群结构是很有必要的。

来源：中国微生态杂志；边燕飞等

很不错的知识，感谢管理员的分享

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