新生儿凝血系统尚处于发育阶段，与成年人相比，一些凝血相关蛋白如促凝血蛋白和抗凝血蛋白的浓度都相对较低。然而，目前临床上，新生儿凝血相关检验参考值范围仍采用成年人的参考值范围，这将给新生儿出血、新生儿凝血障碍相关疾病的及早诊断、预防和治疗带来困扰。因此充分认识新生儿与成年人凝血系统的差异，了解新生儿凝血功能的评估及常见的新生儿出血原因，对新生儿凝血障碍相关疾病的及早诊治及预防有着重大意义。本文就以上方面作一简要综述。

1.凝血概述

凝血过程是一个复杂的生理级联反应，其中包括很多的作用点和平衡关系，最终达到出血停止的效果。凝血过程由内皮细胞损伤开始，继而组织因子与胶原成分暴露于循环血液中，于是启动了复杂的凝血过程，血小板黏附、聚集，最终在数分钟内形成牢固的纤维蛋白聚合体。传统观点认为，凝血过程是多种蛋白水解酶参与的程序化线性级联反应。这种观点认为凝血过程中的每一个步骤对于止血都具有同等的重要性。然而，最近几年，对凝血过程有了新的认识，新的观点认为，凝血过程是促凝血物质、抗凝物质与纤溶成分之间相互作用的复杂网络，同时也更加强调了血小板和各种细胞成分（如白细胞和血管内皮细胞）在凝血过程中的重要性。

正常凝血通路中的主要凝血过程包括受损血管处血小板和活化的凝血因子Vn（FVIIa）激活凝血系统。血小板与von Willibrands因子（vWF）、胶原蛋白结合，将导致一系列的活化过程。FVIIa通常在血管内处于较低浓度水平，与细胞表面的组织因子（主要是成纤维细胞，其次为白细胞）结合，导致微血栓的形成，其进一步引起正反馈，产生更为牢固的血栓。该过程中使纤维蛋白原活化为纤维蛋白，与活化的血小板共同参与血栓的形成。主要的凝血抑制物为蛋白C系统，它可以使因子Ⅷ和V失活。在没有血管内皮结合血栓调节蛋白的情况下（如体外凝血检测试验），蛋白c系统将难以被激活。

目前认为凝血涉及多种酶、辅酶因子、受体、黏附分子和细胞的参与，同时伴随着刺激活化与抑制活化之间的平衡；其复杂更体现于细胞间各种受体与蛋白的动态变化。

2.新生儿凝血系统

我们需要对新生儿的凝血系统有充分的认识，因为日龄会对凝血系统产生很重要的影响，许多凝血蛋白的浓度都与胎龄和日龄相关。凝血蛋白不能通过胎盘屏障，在胎儿期，大部分促凝血、抗凝血蛋白浓度都较低，并且各种蛋白均以不成熟的形式存在。凝血系统各种蛋白浓度会在孕期（尤其是孕后期，约孕34周）逐渐增加，以及在出生后达到又一高峰后，于整个婴儿期维持于一个相对成年人低的水平（除了某些特殊凝血系统异常疾病）。出生时，维生素K依赖凝血因子（FⅡ、FⅦ、FIX、FX）和接触凝血因子FXI、FⅫ仅有成年人正常水平的50%，而对于早产儿，其浓度还会更低；凝血因子FV、FXlll在生后5 d达成年人水平。新生儿纤维蛋白原水平在数量上可与成年人媲美，但纤维蛋白的聚合能力较成年人低下。

对于大部分的新生儿，其抗凝血抗血栓物质、蛋白S、蛋白c等在出生时同样处于低水平，因此血栓形成和血栓溶解能力在新生儿期亦处于低水平。纤溶酶原水平在新生儿期亦只有成年人水平的50%，并且纤溶酶原的功能不全，所以新生儿期处于相对低纤溶状态。30周以前的健康早产儿，其凝血蛋白水平较足月儿水平低，并且与足月儿相比其血凝试验相关指标有所延长，因此早产儿比足月儿出现非外伤性出血和血栓形成的风险更高。在出生后的几周到几个月之间，凝血系统会逐渐趋于成熟，直到6月龄左右，足月儿和早产儿的大部分凝血蛋白浓度可接近成年人水平。血小板的功能与数量同样受到日龄的影响。无论足月儿或是早产儿，其血小板计数在新生儿期已基本接近正常成年人水平，但血小板功能试验证实，新生儿血小板与成年人血小板相比，仍处于低反应状态。因此，出血时间——作为评估体内血小板血管壁相互作用的指标，在健康新生儿是明显缩短的；为了平衡血小板功能的低下，新生儿凝血系统中vWF的浓度和血细胞容积都相应升高，从而达到促凝血与抗凝血的平衡。

3.新生儿凝血功能的评估

3.1出血相关疾病背景

许多临床关注点可以帮助我们尽早发现新生儿潜在的凝血功能异常疾病，其中最重要的就是新生儿发生出血的临床疾病背景。通常情况下，一个相对健康的新生儿出血通常是因为存在遗传性的凝血功能异常，或是免疫性的血小板减少；而有其他疾病背景的新生儿出血通常属于消耗性凝血功能异常，如弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。因此，对新生儿出血风险的评估首先应了解患儿是否有出血表现，或者任何外伤后或术后过度出血的家族史以及使用抗血栓药物的家族史。异常出血家族史或是其兄姐是否有出血性疾病，同样是重要的诊断关注点。母亲孕期的某些并发症或是围生期的某些疾病均可能导致凝血系统的激活和DIC。最后，母孕期或是新生儿的用药，尤其是影响维生素K代谢的药物，对于新生儿凝血功能的评估及潜在凝血功能异常的诊断都具有重要作用。

3.2常用的凝血功能实验室检查

凝血功能评估的初筛试验通常包括全血细胞计数和初步的凝血筛查，初筛的结果会引导行进一步的凝血试验检查。新生儿期低水平的促凝血蛋白导致常规的凝血功能检测值（如凝血酶原时间、凝血酶时间、部分凝血活酶时间）延长，其中以活化部分凝血活酶时间延长明显。与健康成年人相比，新生儿凝血试验的参考值平均水平不但有所降低，同时其正常参考值范围也有所扩大。由于常用的凝血试验检查仅能检测某些特定的凝血缺陷，同时这些试验项目均使用被检者血浆在体外进行检测，而抗凝血因子的检测需要内皮结合蛋白的活化，因此，常用的凝血检测通常不能发现抗凝血因子缺陷相关的凝血异常。新生儿凝血试验的所有项目参考值设定都应该基于不同的日龄，即使某些检测值较成年人延长，也不意味着会有出血倾向；但随着项目参考值范围的延长，其识别出血倾向风险的敏感度也随之降低。

最理想的状态应该是不同的实验室根据所属医院大量的新生儿血样本，设定自己的凝血试验参考值范围，这才真正适用于其所面对的大部分新生儿，以及所用的检测机器和试剂，但事实上这很难实现，因此大部分使用的参考值均来自于多年前的统计数据，这可能导致使用的参考值范围与目前的技术检测能力并不匹配。

3.3凝血功能的实时监测

判断新生儿是否存在凝血功能异常的目的在于更好地预防和终止出血。临床医师能够在越短的时间内获得凝血试验的结果，其治疗也将越及时有效，既可以及时纠正凝血障碍，同时也可以避免过度医疗。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）作为一种实时监测凝血功能的方法，国内已用于创伤性凝血病的管理，其将复杂的凝血过程简单描述为3个过程：凝血的启动、血栓的形成以及血栓的强化。因此，治疗可以有目的地针对凝血过程中不同阶段的异常做及时的处理。并且使用TEG指导用血的指南已经完善，通过TEG可以对于凝血异常做更为直接的治疗，同时减少血液制品的用量。Strauss等制定了针对新生儿的TEG标准参考值范围，但值得注意的是这些结果并不适用于不同的仪器设备及试剂。

4.常见的新生儿出血原因

常见的新生儿原发性出血性疾病包括血友病、血管性血友病（von willebrand disease，vWD），以及其他一些相对少见的常染色体遗传引起的凝血因子缺乏性出血疾病。而新生儿最常见的继发性出血包括维生素K缺乏、肝功能异常导致的凝血因子缺陷，以及DIC和各种手术操作引起的继发性出血。

4.1原发性出血性疾病

4.1.1血友病

血友病A和血友病B是新生儿期最常见的遗传性出血眭疾病，分别由于缺乏凝血因子Ⅷ和凝血因子IX引起，为x.连锁隐性遗传病，出生后早期发病，多见于男孩。其血凝的相关实验室检查表现为只有活化部分凝血活酶时间明显延长，由于大部分的新生儿（无论足月或早产）都有不同程度的活化部分凝血活酶时间延长，因此对于临床怀疑血友病并且部分凝血活酶时间延长的新生儿，确诊血友病需要进一步检测凝血因子Ⅷ和Ⅸ的浓度。凝血因子Ⅷ在新生儿期已达到正常成年人水平，因此检测到因子Ⅷ的降低便可确诊为血友病A；但因子Ⅸ的浓度在新生儿期较成年人低约15%，直到月龄3-6月后才趋于成年人水平，因此血友病B的明确需要避开这段时期，应该在月龄6～12月再次行因子Ⅸ检测以明确诊断。

血友病的诊断在新生儿期常常被延误，因此新生儿期一旦出现异常出血倾向合并部分凝血活酶时间延长都需警惕此病。美国血友病基金会医学咨询委员会甚至建议，对合并颅内出血的新生儿，即使其凝血筛查在正常范围，同样需警惕血友病，并对其凝血因子Ⅷ、Ⅸ浓度进行检测。一旦确诊为血友病，则需要在儿科血液学家的指导下进行治疗。根据血液学家的经验选择相应的凝血因子浓缩物治疗。在发达国家，重组生物制品同样可以用于治疗血友病；而新鲜冰冻血浆仅用于急性失血且无法行血友病确诊试验的情况性。

4.1.2血管性血友病（von willebrand’s disease，vWD）

另一类相对常见的先天性凝血功能障碍为vWD，可以分为三型。其中I型和Ⅲ型vWD凝血试验表现为部分凝血活酶时间延长，同时伴凝血因子Ⅷ浓度的降低，以及vwF的减少或活性的降低。由于vwF浓度在出生后存在生理性的升高，因此I型vWD通常在新生儿期并无特殊表现，随着年龄增长才逐渐表现出来；而Ⅱ型vWD（由于伴发血小板减少）和Ⅲ型vWD（vWF几乎缺乏）则会在新生儿期便表现出严重的出血倾向。Ⅲ型血友病的治疗主要通过补充含有高分子vwF聚合体的凝血因子Ⅷ浓缩物。

4.2继发性出血性疾病（外科相关）

4.2.1心脏手术

心脏手术是引起新生儿严重出血最常见的外科因素。心肺转流稀释了循环中的多种凝血因子，成为新生儿心脏手术引起出血的主要原因。血液中的各种细胞暴露于大量的合成材料表面，血液被回收再输注回人体，使血液与大量血管外组织和空气接触，同时心肺转流中使用了大量的肝素抗凝，最终导致了多种凝血异常，包括血小板减少、血小板功能异常、纤维蛋白原及其他各种凝血因子水平的降低；而纤维蛋白溶解系统的活化以及肝素的抗凝作用，以及手术本身引起的创伤，将共同导致心脏手术后短时间内出现明显的异常出血表现；但并不是上述所有的原因都会在术后出血中起着相同重要的作用。对于成年人和年龄较大的儿童而言，如果不存在凝血功能试验的异常，那么心脏术后出血首先应该考虑外科因素（可能进一步的手术干预），而不是立刻输注血液制品；因此早期识别出血原因对于治疗至关重要，可以避免不必要的血液制品输注。

但对于新生儿来说，凝血功能正常的术后出血并不多见，考虑到大部分的新生儿本身合并凝血功能的异常，因此，即使主要由于外科因素导致心脏术后出血，同样需要积极输注凝血因子改善凝血功能后再进一步行手术干预解决外科因素拉。。在纠正心脏术后出血的过程中，等待凝血试验的过程往往耗费了大量的时间，可能延误治疗；此时，实时监测凝血功能的TEG可以快速即刻提供凝血功能相关的信息，预测出血进展旧引。心脏术中使用肝素抗凝，是导致术后出血常见的原因，也是可以快速纠正的出血因素。通过TEG普通杯与肝素酶杯结果的对比，快速纠正肝素化引起的出血后，若仍存在大量出血，此时便需要经验性地输注血小板或冷沉淀进行纠正，同时等待需要耗时更长的凝血相关实验室检查助诊；在输注血小板或冷沉淀后，仍有进行性出血，则需要依靠实验室检查来进一步明确出血原因，指导进一步治疗。

4.2.2感染导致凝血异常

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）合并严重败血症的新生儿通常需要积极的外科手术治疗，而此类患儿通常合并了严重的凝血功能障碍。严重的败血症导致NEC患儿血小板减少，血小板计数<100x109/mm3意味着疾病更加严重，并且预后不良。最近，新的观点认为合并血小板减少的新生儿，其输注血小板的指征应更加保守。对于没有明显出血倾向的NEC新生儿，预防性输注血小板对于NEC的预后及治疗并没有明显的优势。关于手术新生儿的输注血小板的相关指南尚未明确，目前认为需接受手术治疗的新生儿，其血小板计数低于500x108/mm3才需要输注血小板，而对于存在出血倾向的患儿，该界值可相应升高。

合并败血症的NEC患儿还可以引起其他凝血相关异常，因此需要纠正手术患儿纤维蛋白原水平>5 g/L，而对于有明确出血倾向的新生儿，其水平还需更高。NEC新生儿的严重出血可能来自于手术创伤，也可能与DIC时输注血液制品相关。管理此类患儿的出血主要在于纠正潜在的出血因素（如腹腔内感染），输注血液制品（血小板浓缩物、新鲜冰冻血浆或冷沉淀），积极纠正凝血因子缺乏。应尽量避免使用可能造成高血栓形成风险的抗纤维蛋白溶解药物和重组Via因子。

5.总结与展望

①新生儿凝血系统有别于成年人，但是，健康新生儿并没有异常的出血或血栓形成表现；②需谨慎使用常规的凝血实验室检查评估新生儿凝血功能，其对于评估新生儿出血或血栓形成风险存在一定的限制；③新生儿心脏术后严重出血较为常见，并且常常伴随明显的凝血功能异常，输注血小板或纤维蛋白原成分是纠正术后出血和改善术后凝血功能的主要途径。④NEC合并严重败血症将导致严重的凝血功能紊乱，血小板减少是其最主要的凝血功能紊乱表现，通常在术前需对严重血小板减少进行纠正。新生儿是有别于儿童和成年人的一类特殊人群，因此在成年人证实治疗有效的方法可能并不适用于新生儿。大部分的治疗方法在新生儿需要进一步的优化改善，因此需要更多的新生儿相关循证医学证据支持治疗方法的有效性。大部分来源于新生儿的相关研究都较为散在，即便是心脏术后出血这样的可预见事实，对于新生儿而言，其数据的收集和相关临床试验的设计仍存在巨大的困难。将适用于成年人的治疗方法应用于新生儿，需要基于对成年人和新生儿凝血系统的差异有充分科学的认识；因此我们需要更多的临床试验来充分认识新生儿与成年人凝血系统的差异及其治疗方法。

来源：国际麻醉学与复苏杂志2017年6月第38卷第6期

作者：重庆医科大学附属儿童医院麻醉科（邹婷婷、徐颖）