导读：儿童偏头痛一直是偏头痛领域的治疗盲点，目前指南对这一群体的推荐也仍有不足。近日，NEJM杂志上发表了一篇专门针对儿童和青少年群体开展的偏头痛预防研究，探索了阿米替林和托吡酯对偏头痛预防的疗效，可惜的是，此次研究未能带来理想的结果。

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在美国，有约600多万名儿童和青少年患有偏头痛，其中大多数人的头痛持续至成年，对生活质量造成的影响以及经济上的损失是重大的。目前，偏头痛的儿科临床实践指南主要基于专家共识，而不是基于证据，并且目前美国FDA并未批准任何针对12岁以下儿童患者的偏头痛预防药物。

针对这一现状，来自美国的学者开展了一项名为儿童和青少年偏头痛预防（CHAMP）的研究，测试了阿米替林和托吡酯两种药物的药效。根据此前针对儿科头痛专家的调查结果，阿米替林和托吡酯是最常用的儿科偏头痛预防药物，而已有研究显示，这种疾病对于安慰剂的反应较好，反应率高达50%～60%。

调查显示，儿科专家认为患者头痛天数减少50%或更多，方可达到临床上有意义的终点。基于这一点，本次研究的主要终点共设三个假说，即为期24周试验的最后28天，比最初28天的基线期头痛天数减少50%以上；阿米替林和托吡酯将比安慰剂疗效更好；以及阿米替林和托吡酯中的一种药将比另外一种提供更好的缓解作用。

研究回顾

CHAMP研究是一项第3期、多中心、双盲的随机对照试验。该研究主要纳入8至17岁的儿童和青少年，分别将其随机分组至阿米替林组（每天每公斤体重1mg）、托吡酯组（每天每公斤2mg）和安慰剂组，三组的患者数比例为2:2:1。共有361例患者接受了随机分组，其中328例被纳入主要疗效分析，132例出自阿米替林组，130例出自托吡酯组，66例出自安慰剂组。

研究者根据国际头痛障碍分类第2版对患者进行筛选，纳入标准需满足该分类定义中伴或不伴先兆的偏头痛，或没有连续性头痛的慢性偏头痛的诊断。小儿偏头痛残疾评估量表（PedMIDAS）的得分为11至139分（该得分的总体范围为0至240分，得分为0至10分表示无残疾，11分以上即有残疾）。此外，患者需满足在28天的基线期间，头痛日记显示有4天或更多天的头痛发作。

研究的用药剂量为阿米替林每天每公斤体重1mg，或托吡酯每天每公斤体重1mg。在8周的时间内，每2周增加一次剂量，并基于药物的副作用调整剂量。在达到最高剂量后，则开始16周的恒定剂量维持阶段。

研究比较了最初的28天基线期与24周试验的最后28天，头痛天数相对减少50%或更多则为达到主要终点。次要终点则是头痛相关的残疾、头痛天数、研究完成者的数目和在治疗期间出现的严重不良事件。然而，在中期分析中，由于发现药物治疗无效，研究提前结束。此时研究结果相关数据如下：

主要终点

➤ 各组间没有显著差异，达到主要终点的患者比例分别为阿米替林组52%，托吡酯组55%，安慰剂组61%；

➤ P值：阿米替林 vs. 安慰剂，P = 0.26；托吡酯 vs. 安慰剂，P = 0.48；阿米替林 vs. 托吡酯，P = 0.49。

次要终点

➤ 在头痛相关残疾、头痛天数或完成24周治疗期的患者的百分比方面，组间同样没有显著差异。

不良反应

➤ 与安慰剂组相比，阿米替林组或托吡酯组的患者具有更高的不良事件发生率；

➤ 阿米替林组与安慰剂组对比：疲劳30% vs. 14%，口干25% vs. 12%；

➤ 托吡酯组与安慰剂组对比：感觉异常31% vs. 8%，体重减轻8% vs. 0%。

➤ 阿米替林组中有3名患者发生情绪改变的严重不良事件，托吡酯组中有1名患者有自杀企图。

研究反思

该研究由于结果显示无效而提前终止，即是说阿米替林和托吡酯这两种药物，在预防儿童偏头痛，减少24周内的头痛发作次数方面并不比安慰剂更有效。试验期间，美国FDA批准了托吡酯用于12岁至17岁青少年的发作性偏头痛，但这一结果或许提示儿科偏头痛的预防药物可能需要复核。

本研究结果再次体现出了安慰剂效应的强大之处。研究中得出的安慰剂反应率与既往类似研究中报道的反应率类似，而这种安慰剂效应对于儿童和青少年患者可能是有益的。此外，研究中并未发现安慰剂或药物反应与年龄之间的相关性。而如果本次研究并未提前终止，而是招收了足够数量的样本，那么完成完整24周治疗的患者比例很可能在安慰剂组和治疗组中显示出差异。

考虑到该研究的无效结果，以及阿米替林和托吡酯组中报道的不良事件和严重不良事件，可以看出，在儿科偏头痛预防中，使用这些药物并没有获得理想的风险获益比，至少在为期24周的持续研究中是这样的。

因此，这项研究告诉我们，虽然对于成人偏头痛患者而言，阿米替林和托吡酯已经显示出了获益，但治疗成人偏头痛患者的模式可能并不适用于儿科患者。

医脉通编译自：Powers S W, Coffey C S, Chamberlin L A, et al. Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine.[J]. New England Journal of Medicine, 2016.