健康报  美国新泽西州拉里坦湾医学中心麻醉医师 刘宇燕 无痛分娩中国行杂志副主编 唐 琳

美国每出生10个孩子中，就有一个（约12%）未足月，不到37周，医学上称为早产儿。每10个死亡的新生儿中，7个是早产儿，并且可能有近一半存活的早产儿有远期神经系统损伤，包括脑瘫、脑发育迟缓、行为及情感异常、视觉及听觉损害、癫痫等。胎龄越小，并发症发生的可能性越大。因此早产儿的医疗费用也比足月儿多达10倍，占全部婴儿医疗费用的35%。

早产儿问题已是一个人类面临的国际性大问题，世界卫生组织正不遗余力地改变现状。尽早诊治早产，挽救新生命，改善预后，降低医疗费用，成为产科医生义不容辞的责任。

巧妇难为无米之炊

可是，我们几乎无药可用！美国至今由FDA批准的治疗早产的处方药只有一个Makena（羟孕酮），另一个曾被FDA批准用于治疗早产的药Ritodrine（利托君）早已撤出了美国药物市场。

不过，天无绝人之路，医护人员没有放弃，从现有的药物治疗观察中寻找可能有效的额外（治疗早产）疗效，这就出现了一个新状况：超说明书用药（Off-label Use）。

*镁，长久以来被产科医生用于子痫前期/子痫病人，预防治疗癫痫。1959年，美国妇产科医生Dr.Hall首先报道了子痫前期病人接受*镁治疗时产程较长的发现，从此*镁通过验证成为早产治疗的一线宫缩抑制剂。产科对*镁的推崇，可从它在临床上广泛、长期的应用上反映出来。用于证实它有效性的研究也不计其数。然而，它依然还是个超说明书用药，没有获得FDA批准。

不仅如此，后续研究还发现，孕期长期应用*镁可导致发育中的胎儿低钙、骨质疏松、骨干发育异常，甚至骨折。2013年，FDA对应用*镁的产科发出安全性警告，反对长期使用*镁用于防治早产，将5天～7天的治疗由孕期用药分类A变成了分类D（A类指可以使用，不会造成新生儿的健康问题；D类指已有证据证实它在孕期使用对新生儿健康有害处，但适当应用利大于弊）。

预防早产多在超说明书用药

2016年1月，美国妇产科学会（ACOG）对于*镁在早产时的治疗作用及应用指征再次更新。其明确指出，如果孕期小于32周早产，产前应给予*镁，减少低体重早产儿的脑瘫风险，这肯定了*镁对胎儿大脑的保护作用。此外，可短期给予*镁，以便争取48小时的时间，实施完成激素治疗疗程，促进胎儿肺成熟，同时把即将早产的孕妇及时转至有新生儿重症监护病房的医院。

早产预防治疗上的其他几种临床常用药物，无一例外都是超说明书用药。它们包括：

特布他林（Terbutaline）：β2受体激动剂，哮喘用药，基于对孕妇心血管的严重副作用，FDA警告，将其用于预防早产时不得超过48小时～72小时。

前列腺素抑制剂消炎痛（Indomethacin)：适用于孕30周前的先兆早产，或因羊水过多导致的先兆早产；治疗不应超过48小时。

硝苯地平（Nifedipine)：钙离子通道阻滞剂，比较有效及安全的宫缩抑制剂，目前应用越来越广泛。

麻醉药物：并没有在早产儿、胎儿甚至孕产妇身上研究过，估计超过一半的药物是超说明书用药。

临床超说明书用药占1/5

任何药物经过FDA批准上市时，只对一种或有限的几种临床适应证有定量的治疗控*用，用药剂量、方法、途径等均有详细规定。但说明书无法包括药品所有可能用途，并随着医学资讯的进展随时更新修订。临床医师依据新知识，发现药品的不同用途，在安全可靠前提下应用，就成为超说明书用药。药物说明书的修改，只有在厂商再次提供给FDA一系列严格完整的更新研究资料，并获得FDA批准后，才可以实现。

或者，当FDA监控或收到举报，调查确定了严重的毒副作用，需要警示医护人员时，会发出“安全性警告”，甚至强行禁止药物上市。

显然，在FDA放行药物上市后，再费力费钱去FDA增加使用范围的厂商寥寥无几。而且FDA成立的目的是维护药物的安全性和有效性，并不以管理临床医学为目的。这也导致了临床医生开具的处方中，超说明书用药处方占1/5（21%），常用于不能参加人体试验的病人，如儿童、孕妇、肿瘤患者及精神科病患。最常见的是心脏病药及抗癫痫药，各占相应药品处方的近一半。

至于超说明书用药的合法性，FDA不监管医生根据临床具体情况掌握运用，根据自己的知识经验、专业判断以及同事的推荐，结合病人特定病症，制定用药方案。但药厂则必须严格按照FDA批准的药物商标进行宣传，不可随意加减。

医学没有绝对的安全和正确

通常超说明书用药是医生在无其他选择、根据自身临床经验及判断开方的，一般有专业组织的指南或细则及专业教科书的指导。虽然其中只有27%有科学依据支持，但由于我们所有医学上的决定，一半以上没有确切科学依据，所以安全是相对的。医学发展还远未达到包治百病的境界，但许多病痛疾苦又是医护人员每日必须面对、急需解救的。这也是医护人员不得不面临的现实又尴尬的处境。

当然，医生在开具超说明书用药处方时应遵循几个原则：要有正当合理的理由，不为商业利益所驱动；不得违反当时已知的、具有公信力的医学文献与规范；注意药物的副作用与交叉反应；病人有知情权。其本质就是不伤害病人。只有这样，在权衡利弊做出对病人最有利的治疗选择时，又为保护自身专业行为、维护医疗权益奠定了良好基础。

综上所述，超说明书用药问题是一个涉及药物生产厂家、药检药监部门、相关专业组织、法律监管、医护人员、病人个体之间非常复杂、无法回避的问题。有时无法避免用法律手段或政府监管或行业管理来解决现实问题，但需要相关各方协调起来，造福人类。我们希望：

1.科普教育必须先行一步。要让法律部门和民众知道并理解这一现象，改变目前“无人管”的状况。专业组织应该加强指导，并担负起科普宣传的责任。

2.法律部门要检索专业文献，有法可依，减少错判、乱判，避免出现“丙泊酚不能用在剖宫产全麻”的世界级笑话。改变非专业人员“管得太宽”的现状。

3.医护人员遵循上述4条用药原则，不断学习，用药时有根有据。

4.病人应知道超说明书用药不等于乱用药和过度医疗。处理医疗问题永远是一个利弊平衡的过程，不存在任何没有副作用的有效药物。以“乱用药”“大处方”来评判超说明书用药，可能有一半病将无药可治了。采用西方人常用的“第二方会诊”，求助于其他医生确认诊疗方案是目前切实可行的方法。

很难想像，如果早产治疗方案中没有那些超说明书用药, 今日产科与早产儿的结局会是什么样，国家、家庭、个人将承受多少额外的精神、社会、经济、体力压力，会付出多么昂贵的代价。