作者：第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科    陈东风  孙文静

随着内镜技术和影像技术的发展，中消化道改变了消化道传统分段及概念的认识。由于中消化道肠段是最大的黏膜免疫器官，其免疫功能紊乱，可造成消化道甚至全身性的疾病。本文重点对中消化道的自身免疫性疾病及其目前存在的困惑进行阐述。

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随着内镜和影像技术的发展，对传统消化道的解剖概念也有了新的思考，即将十二指肠乳头至回盲瓣的小肠肠段定义为中消化道。小肠是一个重要的免疫器官，它是机体黏膜免疫的主要组成部分。小肠的免疫系统形成肠道的屏障，防御外来致病性病原体的入侵，防止异源性抗原引起变态反应，以保证小肠能完成消化和吸收的功能。小肠也是最大的黏膜免疫器官，其黏膜免疫功能也参与了全身性的免疫调节。因此，小肠免疫功能的失调，甚至缺陷，可造成消化道甚至全身性的疾病。累及中消化道的自身免疫性疾病种类较多，包括自身免疫性肠病（autoimmune enteropathy，AIE）、乳糜泻、腹型紫癜、小肠淋巴管扩张症等。

中消化道自身免疫性疾病的疾病谱

AIE  AIE是一种病因不明、较为罕见的自身免疫性疾病，最早由Unsworth和Walker-Smith提出，好发部位多以侵犯中消化道为主，伴有迁延不愈的腹泻、肠道吸收不良及对饮食限制效果不佳为主要临床表现，以部分或完全绒毛萎缩、深部隐窝淋巴细胞增多、隐窝凋亡增多为特异性小肠病理表现。该病好发于儿童，其在儿童中的发病率为29%，而在成人中较为罕见。

成人AIE的发病机制尚不明确，但对婴幼儿AIE的发病机制有一定的认识。目前认为，部分婴幼儿AIE的发病与位于X染色体上的IPEX基因有关。IPEX基因位于X染色体上的pll.23～ql3.3，其蛋白质产物为FOXP3蛋白，该蛋白主要表达于CD4+CD25+T细胞，参与阻遏转录和调节性T细胞的活化，可直接抑制CD4+T细胞中IL-2基因的转录活化。与IPEX基因相关的AIE患者其X染色体上的IPEX基因编码区异常，F0XP3蛋白表达缺失，这不仅影响到CD4+CD25+T细胞及其他亚型的调节性T细胞的活化，并且还会影响调节性T细胞和效应性T细胞之间相互作用及T细胞的功能。由此可见，与IPEX基因相关的AIE患者的发病机制与免疫缺陷有关。除IPEX综合征外，与IPEX基因无关的AIE患者，也可能存在上述的各种免疫缺陷，这种缺陷同样也可能会影响到调节性T细胞和效应性T细胞的功能，而这种免疫缺陷则导致组织的炎症性改变。

对于成人AIE的诊断，美国Mayo Clinic 2007根据对临床数据的研究和分析，提出了成人AIE的诊断依据：①持续时间＞6周的慢性腹泻；②吸收不良综合征，即小肠吸收功能不全，导致营养物质不能被正常吸收，而从粪便中排泄，引起营养缺乏的临床症候群；③具有小肠特异性病理表现，即部分或完全绒毛萎缩、深部隐窝及上皮内淋巴细胞增多、隐窝凋亡增多；④排除其他导致绒毛萎缩的原因，如克罗恩病、肠道淋巴瘤等；⑤抗肠上皮细胞自身抗体（antienterocyte，AE）和/或抗杯状细胞抗体（anti-goblet cell antibodies，AG）阳性；⑥其中1～4项是AIE确诊的必要诊断条件，AK抗体和/或AG抗体阳性是诊断AIE的重要依据，但抗体的缺失并不能排除AIE。从Mayo Clinic所提出AIE的诊断依据可看出，自身免疫状态是诊断AIE的重要依据。而在自身免疫抗体阴性的情况下，如何明确机体的自身免疫状态是诊断包括AIE在内的自身免疫性疾病的难点，这也是今后诊断包括AIE在内的自身免疫性疾病需努力的方向之一。

乳糜泻  乳糜泻，又称麦胶性肠病、非热带口炎性乳糜泻、特发性脂肪泻，是患者对麸质不耐受引起的累及中消化道黏膜为特征性表现的原发性吸收不良综合征。该疾病具有明显的遗传因素，其发病与位于6号染色体的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）II型D区的HLA-DQ2和HLA-DQ8密切相关。当对麸质成分敏感的个体进食含有麸质的饮食后，可引起机体的免疫应答，使得小肠黏膜固有层及表层细胞间的CD8淋巴细胞增多，通过干扰素（inteferon，IFN）等调控细胞间HLA以损失肠道黏膜细胞。

乳糜泻的典型表现为腹泻、腹痛、腹胀等消化系统症状，部分患者也可没有明显临床症状或症状轻微，有的患者可表现为胃肠道以外的症状。小肠或组织标本病理检査是诊断乳糜泻的金标准，通过内镜检查获得小肠黏膜是最为简便的方法。乳糜泻内镜下的特征性改变包括：黏膜皱襞呈圆齿状、裂沟或镶嵌样改变，或皱襞变平坦，大量充气时，皱襞变小或消失。特征性的小肠黏膜病理改变包括：绒毛部分或完全萎缩；隐窝增生；上皮内淋巴细胞或浆细胞浸润。这与AIE患者的肠道黏膜损伤特点极为相似。但乳糜泻患者血清及肠道可出现抗麦蛋白抗体，且除去饮食中的麸质成分后，吸收不良综合征的症状可缓解，组织的形态学改变可得到改善，甚至逆转。同样，对于无麦麸饮食及抗感染等治疗疗效欠佳的严重腹泻患者，则需考虑AIE的可能性。由此可见，鉴别AIE和其他类型的炎症性胃肠道疾病，除了需了解AIE绒毛萎缩的肠道损伤特点之外，详细地了解包括患者的饮食习惯及过敏史等病史也是诊断疾病的基础。

腹型过敏性紫癍  腹型过敏性紫癜属于过敏性紫癜中较为常见的临床亚型，其本质为血管变态反应性疾病。其发病机制与致敏性物质诱发的机体变态反应导致毛细血管脆性及通透性增加有关，表现为紫癜、黏膜及脏器出血，严重者可出现坏死性小动脉炎。腹型过敏性紫癜除表现为皮肤紫癜外，还因消化道黏膜及脏层腹膜毛细血管病变而产生腹痛、恶心、呕吐、腹泻、消化道出血等症状。腹痛的临床表现最为突出，多位于脐周、下腹或全腹，常为阵发性绞痛，但是腹部体征除压痛外，少有反跳痛及肌紧张等体征，临床上可出现症状重、体征轻的特点。腹型过敏性紫癍可累及到包括中消化道在内的整个消化道，内镜下其黏膜表现为糜烂、水肿、充血、点状或片状黏膜下紫癜或渗血、黏膜接触性出血。而我们在临床实践中发现此类患者的消化道CT影像学的特点为消化道的病变范围随病程呈迁徙性改变，表现为消化管壁水肿、增厚，黏膜层过强化表现，同时伴有供应该病变范围的小血管的血管炎性改变，即血管增粗扭曲或变直，甚至为“木梳征”，典型时可出现“轮毂征”、“眼镜征”、“靶征”等表现。

由于腹型过敏性紫瘢的临床症状较重，在缺乏皮肤紫癜的表现时容易导致误诊而延误患者的最佳治疗时机。急性期患者的腹痛和消化道症状常先于皮肤紫癜症状出现，是导致误诊的最大原因。因此，临床上对于腹型过敏性紫癜的早期诊断尤为重要。可根据疾病的诱发因素、内镜检查结果、腹部CT的消化道迁徙性改变等检査做出早期诊断。

小肠淋巴管扩张症  小肠淋巴管扩张症是一种罕见的蛋白丢失性肠病，表现为小肠淋巴管回流受阻，肠淋巴管和（或）乳糜管扩张、破裂，淋巴液漏出为特征。小肠淋巴管扩张症分为继发性和原发性，继发性小肠淋巴管扩张症常继发于腹部肿瘤、慢性胰腺炎、Crohn’s病、肠系膜结核、腹膜后淋巴瘤、腹膜后纤维化等，而原发性小肠淋巴管扩张症的病因不明，其发病与淋巴管血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-C/VEGF-D及VEGF受体3的表达上调有关。该疾病因中消化道淋巴管扩张、破裂、瓣膜功能受损，导致富含蛋白、脂肪和淋巴细胞的淋巴液流入肠腔或腹腔，导致上述3种成分大量从胃肠道丢失，常出现慢性腹泻、低蛋白血症、低γ球蛋白血症、低脂血症、水肿/淋巴水肿、浆膜腔积液和淋巴细胞绝对计数减少的特征性表现。该病主要累及中消化道，其诊断主要依赖于胶囊内镜或小肠镜，内镜下的主要表现为病变肠黏膜水肿、肥厚、大小不等的黄白色结节或多发性假性息肉，甚至肠腔狭窄，小肠绒毛中央乳糜管明显扩张而导致黏膜呈广泛白斑样改变。因此，临床上对于慢性腹泻合并不明原因低蛋白血症、低γ球蛋白血症、低脂血症，排除营养不良或消耗性疾病、肝病合成障碍及肾病尿蛋白丢失，应考虑原发性小肠淋巴管扩张症，同时需完善胶囊内镜或小肠镜检查，及通过粪便α1抗胰蛋白酶测定获得肠道丢失蛋白质增多的证据以明确诊断。

中消化道自身免疫性疾病的治疗

中消化道自身免疫性疾病的治疗需强调早期免疫抑制治疗，早期免疫抑制治疗可有效减少死亡率和吸收不良综合征等并发症的发生。对于乳糜泻，通过避免食用含麦麸质饮食，则可使腹泻等临床症状得到明显缓解。对于AIE的治疗，目前所报道的病例中大多首选甲强龙静脉滴注，腹泻症状改善可改为强的松口服，起始剂量一般为0.5～1mg•kg-1•d-1，激素减量的速度则因人而异，需根据患者病情的不同而制定不同的方案。对于出现激素依赖型或激素抵抗型者，需加用免疫调节剂以维持疗效。目前常用的且有明显疗效的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、英夫利昔、布地奈德、6-巯基嘌呤。免疫抑制治疗的目的是减轻细胞介导的免疫缺失，降低患者胃肠道炎症的高敏感性。对于难治性的A1E可用他克莫司联合英夫利昔单抗。他克莫司能抑制T淋巴细胞的活化，阻止活化T细胞核转录因子的去磷酸化和易位，阻断γ-干扰素等细胞因子的形成，而英夫利昔为肿瘤坏死因子（TNF-α）的抗体，可与TNF-α的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNF-α与受体结合，从而使TNF-α失去活性，降低血清中IL-6和C-反应蛋白的水平，缓解肠道炎症。有报道称，用他克莫司联合英夫利昔联合治疗1例严重的AIE，在治疗1周后，腹泻的次数减少50%，大便性状逐渐正常，即腹泻症状有明显的改善，且血红蛋白、白蛋白等各项营养指标也有所好转。但是，对于A1E的治疗目前是以经验治疗为主，尚未形成系统的体系，而且对于糖皮质激素的使用剂量、使用时间、他克莫司及英夫利昔的适应证等治疗关键点也需更多的临床证据予以阐明。

对于考虑腹型过敏性紫癜的患者，在排除感染、肿瘤等因素之后，早期足量、短程激素治疗及静脉使用丙种球蛋白仍是改善预后的关键。对于小肠淋巴管扩张症，目前无特效治疗。在正常热量、低脂高蛋白、富含中链三酰甘油饮食是目前最主要、基础的治疗方法。其他的治疗方法包括：①奥曲肽：可通过减少肠道血流量、抑制三酰甘油的吸收和减少淋巴液而达到治疗作用；②抗纤溶酶：通过抑制纤维蛋白溶解导致的淋巴管通透性增加而使部分淋巴细胞和免疫球蛋白恢复正常水平；③皮质类固醇激素：主要用于继发性小肠淋巴管扩张症；④外科治疗：包括病变肠段切除术、淋巴管静脉吻合术、胸膜部分切除术；⑤白蛋白输注：可减轻水肿和改善低蛋白血症，因淋巴液持续不断漏入，导致其疗效短暂。

中消化道自身免疫性疾病的思考

过去，我们对包括中消化道自身免疫性疾病在内的众多中消化道疾病的认识不足。而随着内镜及影像技术的发展，对十二指肠乳头以下至回盲瓣以上的中消化道肠段的认识越来越深入。因此，在临床实践中，中消化道自身免疫性疾病也越来越多。但是，对中消化道自身免疫性疾病的认识不足，且尚无统一的命名。而对于常见的临床现象还缺乏合理的解释，这些临床现象包括：①临床上存在以消化道症状为主疾病，但在诊断上，却缺乏诊断腹腔内结核、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、小肠淋巴瘤等疾病诊断依据，那么对于此类疾病，该如何建立诊断依据？②对于此类疾病，如何制定治疗策略，即激素使用的时机、使用剂量，对于激素抵抗者，如何使用免疫调节剂及免疫抑制剂的使用时机等；③对于胶囊内镜或小肠镜发现中消化道黏膜肿胀、糜烂、溃疡，而不能用常见的疾病解释时，该如何进行诊断及治疗？④对于明确有中消化道自身免疫性疾病，但在国际疾病编码标准（ICD-10）中无目录者，该如何给出诊断？这些临床现象的解释及治疗策略的制定仍需更多的临床研究支持。

文献来源：胃肠病学和肝病学杂志，2015，24（11）：1291-1294

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