作者：李磊  郭晖  杨润娇   吉林大学第一医院二部内分泌科

垂体瘤（pituitaryadenoma）是临床中较为常见的良性肿瘤，其发病率约占颅内肿瘤的10%~17%，其中无功能垂体瘤（nonfunctioningpituitaryadenomas，NFPA）约占80%。在功能性垂体瘤（functioningpituitaryadenomas，FPA）中30%为催乳素瘤，20%为生长激素瘤，其余10%为ACTH瘤、TSH瘤及促性腺激素瘤。在NFPA中，免疫组化结果可表现为促性腺激素茁亚单位阳性。Yamada等对213例NFPA患者病理及免疫组化进行统计分析，其中无功能促性腺激素瘤为64%，这些结果均提示垂体促性腺激素瘤并不少见，但多数均为无功能促性腺激素瘤，而功能性促性腺激素腺瘤（functioninggonadotrophadenomas，FGA）发病率非常低。在英国的一个以社区为横断面的研究人群为81449人的调查结果显示，共发现垂体肿瘤63人，而在这63人中未发现FGA患者。由于绝经后女性FSH及LH生理性增高，且此阶段卵巢功能开始衰竭，对高FSH刺激不敏感，因此尚无绝经后女性FGA的报道。本综述我们总结了绝经前女性、男性及儿童FGA患者的临床特征、治疗方法、远期预后，为临床中FGA患者的诊治提供参考。

一、FGA的病理及发病机制

1.FGA的病理表现:FGA在形态上与NFPA无明显区别。肉眼上看，肿瘤体积相对较大，血供较丰富，质地较软，多为棕褐色肿瘤，表面可见出血或坏死区。显微镜下，大多数瘤是由一致的、高的、有极性的细胞组成，瘤细胞形成窦隙状排列，伴有特征性的假菊形团围绕血管，乳头状排列及弥漫性排列也可 见。肿瘤染色一般是嫌色的，过碘酸雪夫氏染色（PAS）阴性。然而，一些散在腺瘤细胞的胞架中可以 含有细的、PAS阳性颗粒或大的PAS阳性小球（溶酶体）。大的细胞核与类固醉生长因子1（SF-1）和FSH的β亚单位及LH的β亚单位并存。在电子显微镜下，高分化肿瘤细胞变长，核在一边，分泌颗粒积聚在相对另一边，而低分化细胞通常呈卵圆形或多角形，缺乏极性。粗面内质网通常扩张、呈絮状，高尔基体位于接近细胞膜的位置，呈球状，含有分泌颗粒，数量可变。

2.FGA的可能发病机制:FGA的发病机制尚不清楚。Kottler等研究表明，FGA肿瘤中GnRH受体基因表达率为88%，而GnRH受体基因在无功能促性腺激素瘤患者肿瘤表达率为37.5%，推测FGA的发病可能与GnRH受体基因表达有关。Davis等对1名28岁FGA女性患者肿瘤组织进行体外培养，发现患者肿瘤组织存在正常的促性腺激素信号蛋白和包裹蛋白，且FGA主要分泌FSH，但其分泌的FSH不受共同培养的雌二醇、抑制素A或这两种激素的组合的抑制，推测FGA患者分泌的FSH缺乏正常的负反馈。Davis等推测，人体在胚胎早期（18周之前）垂体促性腺激素主要分泌FSH，18周之后及成人垂体可分泌FSH及LH，由于FGA患者垂体促性腺激素主要分泌FSH，故不能除外FGA可能起源于胚胎期，肿瘤发展很慢，但一旦受到外源性刺激达到刺激发病的阈值时便出现临床表现。在女性FGA中，FSH可以表现为正常水平，但临床上却可以出现卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS），肿瘤切除后OHSS消失，故也有人认为FGA患者能够分泌完整生物活性的FSH，其生物活性明显增加。还有研究者推测FGA患者FSH的PH值及糖基化水平与正常人不同，这可能为其生物活性增加的原因。

二、FGA的临床表现

1.绝经前女性FGA的临床特征:青少年及成年女性均可发病，最小发病年龄为1位10岁的处于青春期的女孩。大多数报道表明绝经前女性FGA为大腺瘤，经常表现为浸润及压迫症状，可累及海绵窦和视神经交叉。临床表现包括月经不规则（包括继发性闭经、月经稀发、阴道点滴出血、月经过多）、不育、溢乳及肿瘤的占位效应（主要是头痛和视力下降及视野改变）。卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）较常见于此类人群中，且以该综合征以首发表现确诊FGA的也有报道。

OHSS为体外受孕辅助生育的主要并发症之一，多见于促性腺激素治疗期间，表现为恶心、呕吐、腹部不适、体重增加、卵巢增大、胸腹腔积液、少尿、水电解质平衡紊乱、肾衰、血栓形成等，严重的可危及生命。FGA导致OHSS最早是在1995年Djerassi等报道1名39岁的女性，最初确诊是因为在其30岁时出现闭经，确诊FGA后经蝶窦手术治疗。患者36岁时血浆雌二醇浓度明显增高（>1840pmol/L），并伴有子宫内膜增生，后确诊肿瘤复发，进行二次手术。患者在39岁时，经阴道超声显示多个卵巢囊肿和子宫内膜增厚，血浆雌二醇水平明显增高（2160pmol/L），FSH轻度增高（17.8IU/L），α-亚单位增高（23.3 μg/L）。该患者肿瘤导致的占位效应表现轻微，但高FSH及雌二醇水平导致卵巢过度刺激出现多个卵巢囊肿，子宫内膜明显增生。后陆续有FGA导致OHSS的报道。由FGA导致的OHSS临床表现通常较温和，病情发展慢，可表现为卵巢增大引起的腹部疼痛、腹围增加及液体渗入第三间隙导致腹膜刺激征。也有OHSS导致多个卵巢囊肿引起卵巢囊肿蒂扭转进而引发急腹症的报道。

FGA可以在妊娠期间发病。Kanaya等报道了1名32岁的女性，在怀孕第5周时出现卵巢增大及大量腹水，妊娠第9周时因严重的深静脉血栓形成选择终止妊娠。终止妊娠后患者仍存在卵巢持续增大，怀疑其存在恶性卵巢肿瘤并对其进行剖腹探查，病理显示卵巢滤泡囊肿，但并未确诊。随访期间患者E2水平呈现周期性波动，且均在参考值之上，FSH在正常范围内，LH水平下降。期间患者曾口服减少雌二醇水平的药物如芳香化酶抑制剂、氟康唑，但效果欠佳，停药后病情反复，此外患者在应用GnRH受体激动剂治疗后使卵巢增大加剧，同时雌二醇水平增加更加明显。最后行垂体增强核磁检查提示垂体肿瘤，行蝶窦切除肿瘤，上述状均好转，病理免疫组化证实为FSH瘤。Baba等报道了1位32岁妊娠妇女，在怀孕期间，OHSS导致液体转移到第三腔隙严重的并发症（腹水、颈静脉和锁骨下静脉血栓性静脉炎），在怀孕第9周时终止妊娠。辅助生殖技术中HCG可能会诱发OHSS，而OHSS易于发生在多胎妊娠、葡萄胎妊娠妇女中，均考虑与高HCG有关，也有研究表明HCG可能通过FSH受体起作用导致OHSS，Sommergruber等报道了一妇女，确诊FGA是因为应用辅助生殖技术后OHSS病情加重，他们推测高FSH水平在联合HCG能更容易发生OHSS。也有少数患者是因为反复出现的卵巢囊肿最后确诊FGA。

2.性激素检查:雌激素水平增高为主要的生化指标，但雌激素水平可存在一定变异，有的轻度增高，有的显著增高，有的患者雌激素水平也正常，也有报道雌激素水平呈周期性波动，且与FSH无关。值得注意的是，OHSS在轻微的雌激素水平增高时也可以出现。血清FSH水平一般正常或轻度升高，尽管在部分FGA患者术后行免疫组化检查提示LH具有免疫活性，但血中LH通常是被抑制的，部分患者可表现为LH正常或增高。LH多数不会增高的原因可能为正常的促性腺激素细胞的功能受损，或者是高雌激素水平可以抑制LH分泌。α-单位和抑制素水平可以正常或增加，在一少部分患者，血中孕酮和雄激素增加（可能由于通过LH刺激内膜细胞导致），而高催乳素血症较常见，可能为高雌激素所致。

3.影像学检查:盆腔影像学可见双侧卵巢多囊性增大（通常>5cm），超声学检查提示卵巢囊肿为无回声或低回声，增大的卵泡排列在周边围绕着卵巢壁，卵巢基质被压缩。Maruyama等对1名40岁的女性FGA患者的12个月的卵巢超声学及雌激素水平进行随访，发现卵巢大小可以随着雌激素水平的改变而变化。子宫内膜增生及少量腹水较常见。核磁检查低T1和高T2增强显像。囊肿可表现为“肥皂泡”或“车轮轮辐”样改变。组织学上，卵巢囊肿与卵泡颗粒细胞囊肿壁可有黄体化，也可无黄体化。

4.鉴别诊断:FGA临床表现缺乏特异性，需要与多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）及导致OHSS的其他原因，如卵巢肿瘤等进行鉴别。在PCOS患者中，LH通常增高，FSH通常受抑制，即LH/FSH比值明显增加，而在FGA患者中，FSH常增高，LH常降低，即FSH/LH比值增加;在PCOS患者中，高雄激素血症多见，而FGA患者则表现为高雌激素血症COS卵巢增大，但多囊性卵巢囊肿直径很少超过10mm，通常被膜下存在中央基质强回声，而FGA患者中，卵巢通常增大，囊肿直径可>15mm，相邻囊肿之间间质被压缩;FGA患者的FSH、LH和LH茁亚单位对外源性TRH有反应性增加，GnRH激动剂作用后FSH会异常增加，相反，在PCOS患者，GnRH激动剂应用后促性腺激素会下降。但值得注意的是，PCOS患者如应用辅助生殖技术时，发生OHSS的几率明显增加，特别是合并高雄激素血症的更容易发生OHSS，故临床中应细心鉴别。

OHSS一般最常见的是医源性诱导排卵的并发症。自发的卵巢过度刺激综合征在正常妊娠妇女中很少见到。Rachad等报道了1名自然妊娠的女性，怀孕期间确诊OHSS，但最后确诊为侵袭性葡萄胎。严重原发性甲状腺功能减退可引起轻度OHSS，并可能导致垂体增生，表现出假性垂体腺瘤表现，甲状腺功能正常后上述表现可消失。Burgos报道了1位26岁女性，反复出现OHSS，FSH明显增高，后确诊为胸腔近肺动脉主干和主动脉弓处神经内分泌肿瘤，故副肿瘤综合征导致的OHSS虽然少见，但仍不能忽视[26]。颗粒细胞瘤可表现为卵巢增大，临床表现与OHSS有相似之处，如卵巢增大，腹水等，但该病通常出现在绝经前期或绝经后早期，可能累及1个或2个卵巢，雌二醇和抑制素通常升高，但促性腺激素水平是下降的。超声学可表现为大的混合性囊实回声，这与OHSS的超声学表现不同。

二、男性FGA患者的临床特征

1.男性FGA的临床表现:FSH对男性生殖具有重要作用，它能够协调睾酮促进睾丸精曲小管的生成及精子形成，提高基底细胞合成男性激素结合蛋白的水平，诱发基底细胞的紧密结合，同时分泌抑制素，在生成精子过程中起到至关重要的作用。FGA男性患者，由于FSH分泌过多导致睾丸营养作用增强，导致曲细精管的长度增加、睾丸增大。1976年，Snyder和Sterling首次报道了1名51岁男子FGA患者，主要表现为两颞侧偏盲和垂体机能减退，睾丸大小7cm伊3.5cm，血清LH、FSH、睾酮浓度、游离睾酮、双氢睾酮均增高。Heseltine报道了4名FGA男性患者，均表现为巨大睾丸，年龄在41~69岁，其中3名表现为视野缺陷，1名表现为性腺功能减退，该4名患者睾丸平均体积超过25ml（分别为39、37、70、108ml），治疗前所有患者血清FSH浓度都高，但LH和睾酮正常或低于正常参考值，4名患者男性功能均正常，且其中3名患者已经生育，术后上述患者FSH下降，睾丸体积均逐渐恢复正常。Dahlqvist报道了1名56岁的FGA男性患者，双侧睾丸增大（7cm伊5cm和6cm伊4cm，体积均大于25ml），存在性功能减退[30]。巨大睾丸出现的原因可能是因为由于睾丸增大为缓慢进展的过程，故很多患者病初并未发觉。因此，有人提出，有的患者睾丸可能是轻度增大，但无其他表现时，这种患者往往疏于就诊，所以，目前为止这部分患者的病例报道较少。

2.辅助检查:在目前报道的男性FGA患者中，FSH水平均高。LH和睾酮可以下降、正常或增高，琢鄄亚单位及抑制素正常或轻度增加。超声波显示阴囊及睾丸增大，性质为非囊性及实性肿块样肿大[28鄄30]。FSH增高的FGA患者中，睾丸活检可见曲细精管长度增加，精子生成不足，睾丸间质细胞形态学正常。多数报道的男性FGA患者为大腺瘤，有一定浸润及压迫症状，微腺瘤报道较少。

3.鉴别诊断:由于FGA导致的睾丸增大，应该和其他原因导致的睾丸增大进行鉴别。包括睾丸微石症、骨髓纤维化、先天性睾丸囊肿（囊性睾丸发育不良），恶性睾丸病变、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）等。

三、儿童FGA患者的临床特征

在儿童当中，FGA极为罕见。目前发表的文献中报道较少，主要以同性性早熟起病。DiRocco等报道2个女孩，年龄分别为8.9岁和10.2岁，乳房发育分别为Tanner分期II期和V期，2个女孩FSH均升高，LH、雌二醇水平也增高，影像学表现为垂体微腺瘤。Faggiano等报道了1个4岁男孩，主要表现为性征发育提前，主要表现为成年男性生殖器、溢乳、射精，同时表现为视野改变，血中LH、FSH及睾酮、雌激素及催乳素水平增加，影像学表现为大腺瘤。TASHiro等报道了一女孩，10岁零11个月，表现为卵巢过度刺激综合征，（卵巢增大， 腹胀、恶心、月经紊乱），乳房发育Tanner分期III期、阴毛/腋毛Tanner分期为I期，患者FSH增高，催乳素水平升高，LH只降低，雌激素和孕激素增高，进一步检查证实垂体上有大腺瘤，同时视野受损。Ambrosi等报道了1名7岁男孩，Tanner分期P2期，G3期，睾丸体积在4〜5ml左右，阴茎长度为9.5cm， 同时存在视野缺损，患者FSH、LH及睾酮均增加，垂体影像学 表现为大腺瘤。

鉴别诊断包括能够导致促性腺激素增高的的其他原因的性早熟。包括中枢神经系统病变〈颅咽管瘤、蛛网膜囊肿、生殖细胞瘤、低级别胶质瘤）及发育异常（下丘脑错构瘤，脑积水）等。

四、FGA的治疗

关于FGA的治疗没有统一的治疗原则，治疗方案也是根据小部分病例报道总结出来的。手术切除腺瘤仍然是最优的方法，如果成功，促性腺激素分泌将恢复正常，OHSS得到治愈，卵巢的大小恢复正常，同时出现规律的月经周期，也有生育期女性经治疗后成功怀孕的报道。对于男性，手术后可以使巧只下降，使巧只及抑制素对男性睾丸的作用减弱，使男性睾丸体积减少。在儿童病例中，手术成功之后，促性腺激素分泌回到正常的发育期的模式，性早熟的迹象被部分或全部逆转。肿瘤部分切除后辅助放射治疗的作用仍不明确，还需要长期随访，但放射治疗被广泛用在手术后复发患者中。

药物治疗有多巴胺受体激动剂、生长激素抑制素类似物、 GnRH受体激动剂和拮抗剂，上述药物部分可能对改善OHSS及性激素水平有效，但均不能控制肿瘤生长，故药物治疗目前不作为首选治疗方案。有研究表明，多巴胺受体激动剂在女性患者中能够改善减少性激素水平，但在男性患者中无上述作用^且对控制肿瘤生长方面无明显作用。生长激素抑制素类似物在部分女性患者中也能减轻OHSS的症状， 减少性激素水平，但在控制肿瘤生长方面作用不大，且对儿童性早熟的治疗无获益。GnRH激动剂无论对控制OHSS，或是性激素水平均无明显疗效，同时有使卵巢体积增大、OHSS加重的风险，对控制肿瘤生长作用不大，目前应用较少。GnRH拮抗剂在临床中治疗FGA应用不多，有研究报道其在男性FGA治疗中作用不显著，但女性FGA患者应用中得到的结 论不一致，故其具体疗效仍不能明确，需要在临床中进一步去证实。

五、FGA远期预后

关于FGA患者术后随访的病例较少，基于目前的病例报道上看，FGA在术后2~5年相对病情较平稳。然而，也有几例肿瘤再生和复发的临床表现的报道。且复发的诱因尚未确定。复发性肿瘤需要重复手术，放疗或药物治疗。Benito等报道的1例患者，该患者为内分泌多发腺瘤病1型，同时存在FGA，经蝶窦手术治疗。术后9年后肿瘤复发，后给予放射治疗，病情缓解，于放射治疗后7年，该患者因颞叶的转移肿瘤进行颅骨切开术切除。术后肿瘤组织免疫细胞化学的的肿瘤细胞显示突触蛋白及类固醇生长因子-1阳性，推测尽管分化程度不同，但仍可能为FGA转移而来。

综上，FGA临床病例较少见，临床表现多样，绝经前女性主要是月经不规则和OHSS，在男性主要表现为睾丸增大，而儿童主要表现为同性性早熟。发病机制仍不明，以大腺瘤为多。早期诊断、及时治疗很重要，应避免对卵巢囊肿进行不必要的手术，改善促性腺激素分泌过多导致的后遗症，尽早恢复生育能力，改善肿瘤压迫症状。手术切除腺瘤仍为首选治疗，考虑到复发的风险，需要长期随访，必要时需要放射治疗。药物治疗的经验较少，在控制肿瘤生长上可能无作用。

来源：中华内分泌代谢杂志2015年第31卷第10期 921-924.

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