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2015年是急性冠脉综合征（ACS）病理生理学研究的丰收之年，各类疾病机制和相关预后研究均取得了显著的进步，ACS早期诊断及微血管阻塞的预防、治疗知识不断更新；而在抗血栓治疗方面，2015年的新数据必将会改变临床实践。

一、新指南

ESC和ACC/AHA均颁布了新版非ST段持续抬高型ACS管理指南。本综述只简要地强调了新推荐。在MI早期诊断方面，ESC指南首次对0~1小时高敏肌钙蛋白快速诊断或排除疾病予以1B级推荐，若前两次测量不足以确诊且临床表现仍提示ACS，应在3~6小时后复查，而ACC/AHA推荐在症状出现后3-6小时测量肌钙蛋白。两指南均推荐极高危患者在症状出现2小时内采取直接介入治疗策略，高危患者应在24小时内采取早期介入治疗，中危患者应在72小时内采取介入治疗策略。最终，ESC指南推荐（1A级）应在有经验的治疗中心行桡动脉入路手术，并提供了合并非瓣膜性房颤患者的抗栓药物管理流程图（如表1）。他们也首次反对冠状动脉解剖结构未知的患者使用普拉格雷进行预处理（3B级），因为最近的ACCOAST-PCI队列研究证实该举措无缺血事件获益，且增加出血风险。因此，正如近期公布的数据所示，双联抗血小板治疗（DAPT）预处理的获益/风险似乎与ACS类型、血管造影时机及药物起效时间有关。

表1  NSTEACS患者管理流程

二、发病机制、早期诊断和危险分层

发病机制

众所周知，斑块破裂和侵蚀是最常见的ACS病理基础。去年公布的数项研究显示，斑块破裂和侵蚀是斑块从稳定向不稳定状态转变的不同表现形式。事实上，Quillard等发现Toll样受体2（TLR2）、中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）可定位侵蚀斑块的位置。很明显，腔内凋亡内皮细胞数量与中性粒细胞聚集、NET数量及侵蚀斑块中TLR2染色相关。体外试验发现TLR2配体（包括透明质酸）能够诱导内皮应激，产生活性氧自由基产物，发生内质网应激以及细胞凋亡。这些体外斑块观察结果和分析表明，TLR2激活及中性粒细胞参与可能通过诱导内皮应激、细胞凋亡及内皮细胞分离，使富含平滑肌细胞的斑块发生表面侵蚀或诱发血栓并发症。Stakos等人的研究发现，急性心肌梗死斑块破裂位置中的凝血酶活性血小板和中性粒细胞的相互作用可导致局部NET的形成及活性组织因子的转运。该机制可能提供新的治疗靶点。因此，尽管透明质酸、TLR2和中性粒细胞是斑块侵蚀的主要参与者，但以往研究已经表明获得性免疫调节失衡在斑块破裂中发挥了重要作用。最近，Kovalcsik等人发现CD28 null T细胞的扩增能够促进凋亡前因子Bin、Bax和Fas的大幅减少。他们还发现抑制蛋白酶体活性使得CD28 null T细胞恢复了凋亡敏感性，这提示了清除这些促进效应细胞的新策略。

早期诊断

早期诊断方面，Reichlin等人进行的多中心研究纳入了1320例因疑似急性心肌梗死而至急诊科就诊的患者。1小时内高敏心肌肌钙蛋白T的检测结果（包括基线值及1小时内的绝对变化值）被证实与最终诊断不符。最终17.3%的患者被诊断为急性心肌梗死。在应用1小时高敏心脏肌钙蛋白T检测后，768（59.5%）例患者被分到“排除”组，216（16.4%）例被分至“确诊”组，318（24.1%）例分至“观察组”。“排除”组急性心肌梗死的阴性预测值为99.9%，“确诊组”急性心肌梗死的阳性预测值为78.2%。排除组、观察组和确诊组的累计30天死亡率分别为0.0 %、1.6%和1.9%。作者总结道，这种快速分诊策略能够安全排除和精准诊断3/4的急性心梗患者，大大加快疑似MI的管理进程。

危险分层

Schwartz等人在17318例患者（他汀治疗有效）中检测了ACS后风险与甘油三酯的关系。最高/最低五分位组（＞175/＜80mg/dl）危险比HR为1.61（95%可信区间：1.34-1.94）。甘油三酯与风险的关系与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不相关。作者推测，这类患者的空腹甘油三酯水平可预测长期及短期的心血管风险。该研究发现和其他近期研究为甘油三酯在动脉粥样硬化性心血管疾病中的因果角色提供了强有力的证据，并提示富含甘油三酯的脂蛋白可能是又一重要的治疗靶点。

新型生物标志物方面，Ng等测量了1148例心肌梗死患者的ProSP（不稳定型P物质的稳定替代标志物），发现该标志物具有促炎作用，能够增加血小板聚集和斑块强度并减少纤维蛋白溶解。多变量Cox回归模型显示ProSP水平是主要不良事件的预测因子（HR 1.30）。ProSP水平联合GRACE评分是6个月内死亡/再次梗死的独立预测因子。校正ProSP的GRACE评分能够有效识别无事件的低危群体。作者推测，ProSP预测MI复发及死亡的能力可能会增加速激肽系统在心梗后危险分层中的临床实用性。

Eitel等人在738例持续性ST段抬高型心梗患者（STEMI）中研究了心脏磁共振在危险分层中的作用。多变量模型显示，微血管阻塞是除TIMI风险评分以外唯一有意义的主要心血管事件预测因子，其预测值超过了临床风险评估和左室射血分数。该发现表明，成功心外膜血管再通后的微血管阻塞仍未达到的临床治疗目标。

最后，Niccoli等人发现斑块破裂及侵蚀（通过光学相干断层扫描）与ACS患者的不同结局有关，因此斑块破裂和侵蚀不仅有着不同的机制，并且可能需要不同的治疗方式。

三、经皮冠状动脉介入治疗

血栓切除术

在冠状动脉支架出现以前，通过人工血栓切除术移除血栓可减少远端栓塞并可改善微血管灌注。在过去的十年里，TAPAS等多项随机试验发现血栓切除术或许能够改善患者全因死亡率、靶血管血运重建率以及心梗发生率。但是这些发现没有得到大型试验TASTE（n=7244）与TATAL（n=10063）的证实，两项试验均对PCI联合血栓切除术 vs. 单纯PCI在STEMI患者中的治疗效果进行比较。正如TAPAS试验所示，应用血栓切除术后患者的ST段回落及远端栓塞情况均有改善，但这些替代终点的改善并没有转化为临床获益。两试验的研究者经1年随访后均认为血栓切除术并没有降低死亡率，同时也没有降低各类复合终点的发生率。这些发现在许多亚组（包括血栓负荷较高患者）中保持一致。在TOTAL试验中，血栓切除术明显增加了卒中（预设安全终点）风险，以缺血性卒中增加为主，出血性卒中也有增加。最高卒中风险出现在48小时内，但该风险在血栓切除术后90到180天间再次出现增加趋势（可能由于偶然因素）。对20项随机试验的meta分析证实了血栓切除术与卒中风险增加有关。最终，一项纳入440例患者的小型研究发现，血栓切除术并没有减少NSTEMI（包含血栓病变）患者的微血管阻塞（心梗后四天通过心脏磁共振影像评估），进一步确证了整体研究结果。

桡动脉入路

出血并发症与ACS患者的短期和长期临床预后不良有关，当然目前还没有明确两者间是否存在因果关系。在MATRIX研究中，8404例急性冠脉综合征患者（无论有无ST段抬高）随机接受桡动脉或股动脉入路冠脉造影及PCI治疗。结果发现桡动脉入路改善了患者的临床净获益（主要终点），以大出血（1.6 vs 2.3%，RR 0.67，95%  CI 0.49–0.92； P = 0.013)和全因死亡风险（1.6 vs. 2.2%， RR 0.72， 95% CI 0.53–0.99； P = 0.045)减少为主。相同的作者提供的meta分析更新数据显示桡动脉入路降低了大出血、主要不良心血管事件和全因死亡风险，但没有降低心梗或卒中风险。这些数据有力地表明了桡动脉入路应作为ACS患者介入治疗的优选策略。

完全血运重建

在接受过PCI治疗的STEMI患者中，有三分之一的患者至少存在一处明显的非梗死相关冠脉狭窄。CvLPRIT研究显示，对非罪犯病变进行早期治疗较单纯处理罪犯血管的PCI术能够改善临床预后。CvLPRIT和PRAMI试验的结果都认为完全血运重建对STEMI患者也许更有利。对非罪犯病变严重程度进行评估和治疗时机依然是重要的问题。DANAMI 3-PRIMULTI研究随机对627例已成功接受梗死相关动脉PCI治疗的STEMI患者进行血运重建治疗，结果表明FFR引导的完全血运重建可降低未来事件的风险（减少再次血运重建）。

然而，这些阳性试验结果也需要谨慎的解读，因为阳性结果往往受软终点（如难治性心绞痛和再次血运重建）的影响。此外，三项试验的对照组均只对罪犯病变进行治疗，没有对非罪犯动脉的明显病变进行任何治疗，这可能无法全面的反映临床实践与现行指南推荐。因此，STEMI患者能够安全地进行完全血运重建，而患者筛选方案和对非罪犯病变进行PCI的时机仍需进一步评估。

PCI术后的不完全血管重建十分常见，并与预后不良相关。应用雷诺嗪进行辅助性抗缺血药物治疗没有降低缺血因素引发的血运重建或不完全血运重建患者入院率。不完全血运重建后的最佳抗缺血治疗策略有待明确。

四、再灌注与心肌重构

辅助供氧在病情简单的含氧量正常的急性心梗患者中的疗效还存在不确定性，现行指南没有给出应用氧疗法治疗STEMI的明确推荐，随机试验AVOID（n=638）也没有发现常规氧疗法的任何获益。相反，有证据提示氧疗法可能增加心肌损伤，增大梗死面积，增加心梗复发风险（5.5 vs. 0.9%； P = 0.006）及心律失常发作频率（40.4 vs. 31.4%； P = 0.05）。在冠脉完全阻塞（TIMI血流0~1级）的STEMI患者中，使用血管成形球囊对冠脉进行反复扩张能够减少梗死面积并改善心肌收缩功能的恢复。近期的一项随机试验对90例TIMI血流2~3级STEMI患者进行了直接支架（或不）联合血管成形球囊扩张/收缩治疗，结果两组患者梗死面积无明显差别，提示该机械性干预的时机是预防再灌注损伤的关键因素。小型随机开放试验（n=696）发现远端缺血预处理及后处理对STEMI患者临床预后无影响。

线粒体通透性转换孔（mPTP）是预防再灌注损伤的药理学靶点。TRO40303能够抑制mPTP的开放，有证据显示该药能够减少动物模型的心肌梗死面积，但是人类随机双盲临床试验（n=83）发现TRO40303未能改善人类心肌再灌注损伤、梗死面积或左室功能。STEMI患者PCI治疗试验发现，PCI前静注亲环蛋白D抑制剂环孢霉素并未减少患者的主要复合终点（全因死亡、心衰、不良左室重构）。至今为止，力求减少再灌注损伤的试验均未能改善患者临床预后。

心梗患者发病后体内会释放大量的醛固酮，醛固酮可促进钠潴留、心律失常、内皮功能紊乱、血管张力增加、抑制神经元对儿茶酚胺的重吸收、心肌坏死、胶原沉积与心脏重构等不良进程的发生。随机双盲试验REMINDER对1012例急性STEMI患者（无心衰病史）进行依普利酮或安慰剂治疗，结果表明依普利酮组心血管死亡、心衰、持续性室速或室颤、射血分数≤40%或BNP/NT-proBNP升高等主要终点发生率明显降低（HR 0.60； 95% CI 0.45–0.79； P = 0.0003），以BNP/NT-proBNP水平降低为主。近期ESC年会公布的ALBATROSS研究也发现，螺内酯或许可为STEMI患者带来获益，但对各类ACS患者的整体治疗效果为阴性。盐皮质激素受体拮抗剂对心梗的疗效有待更多研究。

五、抗血小板治疗持续时间

目前指南推荐1年双抗治疗（DAPT）的证据多来自应用P2Y12抑制剂治疗ACS的关键性临床试验。DAPT和PEGASUS-TIMI 54试验的前瞻性数据证实了延长双抗治疗能够预防ACS患者的MACE，而代价是出血并发症增多，当然没有过多的颅内出血或致命性大出血。当患者被确诊为阻塞性冠状动脉疾病（例如有自发性心梗病史及血管造影提示明显冠脉病变的情况）且无出血禁忌症时，延长双抗治疗是合理的。该观点在最近的一项meta分析中得到证实，其结果发现1年以上的双抗治疗明显减少了既往MI患者的心血管死亡、MI复发和卒中风险，同时也增加了大出血风险，但没有增加致命性大出血或非心血管死亡事件。一项针对PEGASUS-TIMI 54试验的最新分析发现，延长双抗治疗的最大获益见于正在接受P2Y12抑制剂治疗或终止P2Y12抑制剂治疗≤30天的患者，而终止P2Y12抑制剂治疗＞1年的患者无获益。近期的随机研究、meta分析和综述均强调有必要根据患者个体情况确定植入支架后是否需要1年以上的双抗治疗。

六、长期预后

目前，越来越多的学者开始关注MI与非阻塞性冠脉粥样硬化心梗（MINOCA）的区别。Pasupathy等人进行的系统性综述和meta分析发现，MINOCA的患病率为6%，12个月时全因死亡率可达4.7%（略低于MI和阻塞性冠心病的6.7%）。研究者认为医生在临床实践中应考虑到MINOCA的情况，并评估潜在致病因素，以制定针对性治疗策略，改善患者预后。有趣的是，Grodzinsky等人发现MINOCA患者的院后心绞痛负担等同于（甚至高于）阻塞性冠心病患者，即12个月内1/4 的患者受到心绞痛影响，这些发现表明医生还需要更多的关注MINOCA患者。

在一项涉及108315例MI患者的瑞典国家真实世界研究中，Jerneberg等人发现1年时受试者的主要心血管事件风险是18.3%，第1年未发生复合终点事件的患者随后3年内的风险为20.0%。研究者认为心梗患者发病1年内再发心血管事件的风险很高，因此需要延长监测时间，尤其是携带额外风险因素的患者。近期的Takotsubo心肌病全球注册研究表明，Takotsubo心肌病患者的预后比原有结论更为糟糕，而且与ACS和阻塞性冠心病患者的预后相似。

就长期治疗而言，我们仍在等待PCSK9抑制剂治疗ACS的心血管预后试验证据，同时也已经获得了依折麦布联合他汀治疗ACS的部分数据。双盲随机试验IMPROVE-IT评价了辛伐他汀（40 mg）联合依折麦布（10 mg）或单用辛伐他汀（40 mg）在18144例患者中的治疗效果。7年时联合治疗组主要终点（心血管死亡、MI、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建及卒中）发生率降低（HR 0.936；95% CI，0.89-0.99；P=0.016）；心血管死亡、MI或卒中发生率明显降低，而两组患者死亡率没有差异；糖尿病患者获益明显。所以，新版ESC指南就此给出2a-B推荐，建议应用最大耐受量他汀治疗后LDL-C仍≥70 mg/dL （≥1.8 mmol/L）的患者使用非他汀药物进行治疗。

七、展望

我们已经对ACS有了更深刻的理解，特别是对斑块侵蚀和斑块破裂的认识，但是还需要寻找针对性的治疗方案。对于经最佳肌钙蛋白评估后仍不能确诊的ACS患者，仍需努力寻求早期诊断的方法。在管理STEMI患者的过程中，成功PCI后微血管阻塞的预防和治疗需求依然得不到满足。抗栓治疗方面，延长双抗治疗的获益人群及三联治疗获益人群都有待明确。患者的长期死亡率仍较高，因此需要进一步改善危险因素控制。最后，MINOCA是一种极具挑战性的临床综合征，该病可能存在诊断及治疗不足的情况。

医脉通编译自：The year in cardiology 2015: acute coronary syndromes. EHJ. 3 January 2016

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