导读：超说明书用药，不仅对患者有风险，对医生也有风险。

文：岚逸筠篁

来源：“医学界”微信号

最近，有位医生读者向《医学界》提及一件事：他的上级医生让他用氨溴索雾化吸入，而他发现氨溴索的说明书上并没有雾化吸入的用法，虽然上级医生说已经有很多研究证明了这种给药方式的安全性，一些临床指南也这么推荐，但是他还是担心这种超说明书用药一旦出事会不会惹上麻烦。

现在，超说明书用药在临床是非常普遍的：用氨溴索雾化吸入的、拿维生素B1静脉滴注的、把氟尿嘧啶（5-FU）涂在扁平疣的、给急性胰腺炎患儿上奥曲肽的等等，比比皆是。上个月JAMA内科学的一份报告显示，在所有的处方中,11.8%的处方是超说明书用药，其中80.5%的超说明书用药并没有充分的循证支持。国内最近的研究显示，约21%的处方是超说明书用药，仅27%有循证支持。

而关于超说明书用药的争议也接连不断，有人说只要有充分的循证证据就是合理的，有人说应该严格按照说明书用药。为什么会出现超说明书用药的现象？这样的做法是否合法呢？

超说明书用药原因复杂

当医生超说明书用药时总有自己的理由，比如有研究表明这样的给药途径疗效好、药品说明书更新落后了、某种药对治疗某种病有奇效、没有儿童用药了就用成人药吧等等。

归结一下有以下几个原因：

1、说明书不全面：有人认为，药品说明书是药物使用的基本参考依据，不能涵盖临床上所有的情况，甚至存在缺乏用法、剂量、不良反应等资料，这可能是由于药品上市前临床试验较短、目的单一引起的。不同厂商的同一种药物说明书还不同，这导致了超说明书用药。“雄起神药”西地那非就是典型的例子，由于当初实验目的——降低肺动脉压的效果不能让研发人员满意，却意外发现治疗男性勃起功能障碍（ED）“效果拔群”，因此虽然在西地那非的说明书中有提及降低肺动脉压的效果，但适应证一栏只有ED。而现在临床上经常可见用西地那非治疗肺动脉高压。

2、说明书更新滞后：临床医学是一个不断发展进步的科学，药物的使用中肯定有新的发现和经验积累，而说明书仅代表一般的常规学术状态，不可能达到学术前沿水平。而更改说明书需要积累大量的研究数据，并经过相应的注册申请程序才能获得批准，需要大量的时间和成本，而新适应证的审批和新药几乎无异，因此许多企业不愿意及时更新药品说明书。

3、罕见疾病的超说明书用药：罕见疾病患者比较少见，药企很难从大规模的实验数据中获得充分的循证证据申请说明书。但如果说明书上没写，但临床经验和实验结果表明有效，那么超说明书用药成为了这些罕见疾病患者最后的“救命稻草”。以甲磺酸伊马替尼为例，国内上市时适应证一栏只有慢性髓性白血病（CML）和恶性胃肠道间质瘤（GIST），但国外资料显示，该药对罕见的、发生转移的、复发的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）有明显的辅助作用。

4、规定可用药物匮乏：像孕妇、儿童等这类特殊人群，由于规定可用药剂匮乏，不得不使用一般成人药剂。

听上去好像理由挺充分的，但结果如何呢？同样是上个月JAMA内科学的那份报告显示，因超说明书用处方药发生不良反应的概率高于规范用药（1.97‰vs1.25‰）。笔者认为这是因为超说明书用药所带来的不良反应和疗效大多是无法保证的，甚至处方医师在认知上都是不充分的。

国外怎样管理的？

现在全世界仅有3个国家（美国、新西兰、印度）在法律层面对超说明书用药有明确规定，其中印度是明令禁止超说明书用药。还有4个国家（日本、意大利、荷兰、德国）许可超说明书用药。另外英国和爱尔兰规定必须具备超说明书用药处方权的医师才能超说明书用药。

而对于超说明书用药规程，不同的国家在法律、政府工作指导性文件或学术组织指南/建议中对于超说明书用药信息和证据支持、患者知情同意、经伦理委员会和药事管理委员会批准、记录超说明书用药原因和疗效、检测超说明书用药不良反应等方面有不同的规定。其中以英国和美国最为详尽。

国内面临巨大的法律障碍

那么现在许多专家共识和指南中都有一些超说明书用药，那么按照指南来做是否合理呢？加强医疗机构超说明书用药的监管审批就可以了吗？让患者知情同意就高枕无忧了吗？

首先，要求医疗机构加强超说明书用药监管审批并不合法。有人认为，虽然《登记医院评审标准》中明文规定三级医院必须建立超说明书用药的管理规定，也就是说大家认同某些超说明书用药是合理的、不可避免的，但说明书是经过药监部门审批通过的具有法律效应的文件，个人不可以擅自超说明书用药，必须批准。

然而超说明书用药的合理性在学术界已经认同，在法律上就说不通了。《处方管理办法》第十四条规定：“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”，第四十六条和第五十七条规定：“不按照规定开具处方造成严重后果的”，“处方权由其所在医疗机构予以取消”，“由县级以上卫生行政部门给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动；情节严重的，吊销其执业证书”。以上规定中使用的“应当”字样在法律上就是必须承担的义务，违反该义务就是法律所禁止的，医疗界的业内共识并不当然成为法律界的共识。至于《等级医院评审标准》的内容，该标准尽管在医疗界受到高度重视，但在文件的法律效力上最多算是医疗界的一个管理指南，并不具有可以和法律法规对抗的可能性。

然后，即使履行了知情同意手续，患方签字也无法让医方免责。这是因为法定责任不能协议免除，因行为违法而产生的法律责任不能靠一张《知情同意书》而减免。知情同意的前提是医方的建议是合乎法律法规且符合当时医疗水平的，但却存在难以避免的损害风险的诊疗建议。但如果医方的建议是存在法律缺陷的，那必须承担法律责任。也就是说超说明书用药会给医生从医存在很大的法律风险。

中国医师协会法律事务部主任邓利强在接受媒体采访时曾说，“依据现行的评价体系，一旦医生根据临床实际情况和经验发生了超说明书用药事实，无论这是否与患者的病情恶化或死亡有因果关系，都必将受到法律层面上的指责。”但他也不认同照本宣科地认为超说明书用药就是违法，他认为超说明书用药是否合法的关键并不在于这个问题的本身，而是在于司法部门是否具有一个科学、合理的医疗纠纷诉讼评价体系和鉴定体系。资深医疗律师宋绍辉律师认为，超药品说明书用药应以不违反医学基本原理为原则，以对患者无害为底线，以循证医学结果为指导，在不损害患者知情同意权的情况下慎重使用。法律对符合规范的创新应有宽容的态度，既不能任意妄为，但也不能绝对禁止。

现在有一些地方性的规定出台，如江西省卫生厅《临床合理用药管理办法(暂行)》中规定门诊等用药不得超出药品说明书规定的范围；不得随意扩大药品说明书规定的适应证等；因医疗创新确需扩展药品使用适应证的，应报医院药事管理委员会(或药物治疗委员会)审批并签署患者知情同意书。然而要想让合理的超说明书用药合法化，还需要很长的路要走。

参考文献：

[1]刘夏.临床上超说明书用药的分析及对策[J].药学实践杂志,2014,(6):465-468.

[2]张伶俐,李幼平,曾力楠等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志,2012,12(4):426-435.

[3]魏亮瑜,刘宇,睢素利等.对超说明书用药法律问题的再认识[J].中华医院管理杂志,2014,(9):690-692.

[4]《超说明书用药现象我们不得不面对》.《中国医药报》2010.02.23

[5]陈绍辉,毛颖婕.关于超说明书用药的法律性质[J].医学与法学,2014,(3):19-24.

[6]Wikipedia:Off-labelUse:https://en.wikipedia.org/wiki/Off-label_use#Examples

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