目前，胰腺癌仍是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一，且发病率逐年上升。在胰腺癌发病的早期阶段，因缺乏典型的临床症状，故发现较困难，且多数在发现时已伴有周围组织侵犯及远处转移，因而其预后极差。胰腺癌好发于中老年人群，而关于其诱发因素的研究结果目前仍无定论。有学者认为，胰腺癌的发生和发展与吸烟、饮酒、高脂饮食、糖尿病、高龄、慢性胰腺炎等因素密切相关。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一种需氧的革兰阴性菌，主要寄生于人体胃幽门部的黏膜组织中，是目前已知的人类最常见的胃肠道致病菌之一。近年来，关于H.pylori与心脑血管疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、肝胆疾病、口腔疾病、皮肤病等胃外疾病的发生、发展关系的报道渐多，而只有少数文献报道了H.pylori感染与胰腺疾病相关。有文献报道，H.pylori感染可能与诱发胰腺癌发病存在一定的相关性，但其发病机制仍未完全阐明。有鉴于此，笔者现对H.pylori在胰腺癌发生发展中作用的研究进展作一综述，以期提高临床医师对此方面的关注和重视程度，并探讨H.pylori感染在胰腺癌病程演进中的作用及其对临床预后的影响，为其发病机制的深入了解、预防及诊疗工作提供一定的参考。

01

H.pylori与胰腺癌发病的关系

一项meta分析研究发现，H.pylori感染与胰腺癌的发生发展具有一定的相关性。Chen等通过病例对照研究发现，细胞毒素相关基因A（CagA）阴性的H.pylori菌株可能为胰腺癌的潜在危险因素。但目前还没有确切证据表明H.pylori感染可直接导致胰腺癌的发病。H.pylori引起胃部病变是通过细菌直接损害胃黏膜进行的，H.pylori DNA在已感染的胃窦和胃体组织中均可被检测到，而Jesnowski等和Chen等采用聚合酶链式反应技术对慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和胰腺癌患者的胰液和胰腺组织进行检测，均未发现H.pyloriDNA的表达，结果提示，虽然H.pylori感染与胰腺癌发病之间可能存在一定的关联，但其可能并不是引发胰腺组织癌变的直接原因。国内学者采用酶联免疫法分别检测胰腺癌患者和健康对照者血清中H.pylori-IgG抗体水平，结果发现，H.pylori在胰腺癌患者中的感染率明显高于健康对照者；通过对所有H.pylori抗体阳性对象测定，发现CagA阴性者的H.pylori阳性率在胰腺癌患者中为38.88%，在健康对照者中为21.53%，二者比较差异有统计学意义。同时，国外文献报道，CagA阴性的H.pylori感染患者胰腺癌的发生率略有升高〔OR为1.30，95%CI（1.02，1.65）〕，结果提示，H.pylori感染可能是导致胰腺癌发病的危险因素之一。分析其原因可能为H.pylori感染使上消化道生理学微环境发生改变，从而导致胰腺组织对致癌物质的易感性增强。

Bulajic等报道，H.pylori感染可产生两种不同的结果，一种是与全胃炎相关，如导致胃酸分泌过少、慢性萎缩性胃炎、胃溃疡及胃癌；另一种是与胃窦局限性胃炎相关，如胃酸分泌过多、幽门和十二指肠溃疡、甚至可潜在地引发胰腺癌。Risch等通过回顾性研究发现，胰腺癌与H.pylori的定植有一定的关系，尤其是对非O型血型的胰腺癌患者的关系更为密切。但Lindkvist等和de Martel等的研究均未发现H.pylori感染与胰腺癌的发病有关，但两个研究中均发现H.pylori感染是有吸烟史胰腺癌患者的危险因素。吸烟和慢性胰腺炎为胰腺癌发生的主要独立危险因素已经为国内外学者所公认。有大量研究显示，胰腺癌患者H.pylori感染的发生与其吸烟和慢性胰腺炎病史存在一定的关联性，且抗-H.pylori抗体在吸烟和有慢性胰腺炎病史的胰腺癌患者中的阳性率明显高于阴性对照组，表明吸烟和慢性胰腺炎能促进H.pylori感染的发生，而H.pylori感染与吸烟和慢性胰腺炎可通过相互协同作用来促进胰腺癌的发生、发展。

综上分析，笔者认为H.pylori感染与胰腺癌的发生发展可能具有一定相关性，特别是对于CagA阴性的H.pylori阳性患者，其胰腺癌的发病率更高。因此，积极地治疗H.pylori感染对于防治胰腺癌具有重要意义。

02

H.pylori诱发胰腺癌的发病机制

H.pylori感染是胃癌最危险的致病因子之一。虽然有多数研究发现H.pylori感染与胰腺癌的发生发展可能存在一定的关联，但是其引发胰腺癌的具体机制尚不完全清楚，还需进一步的深入探究。

胰腺、胃和十二指肠在解剖结构上相毗邻且关系密切，因此其可能在疾病的病理生理学进程中相互影响、相互制约。Takayama等研究发现，H.pylori感染后的胰腺癌细胞中血管内皮生长因子、白介素-8、激活蛋白-1、核因子-κB 及血清反应元件水平均明显升高，同时经蛋白质印迹法检测发现，胰腺癌细胞中存在CagA蛋白的表达，结果提示，H.pylori感染在胰腺癌中的发病机制可能与诱发胃癌的机制相似，H.pylori感染也可诱导胰腺细胞的恶变。笔者的观点虽然支持H.pylori感染与胰腺癌的发病存在一定的关系，但推测H.pylori可能并非通过直接作用于胰腺组织而诱发其癌变，分析其相关机制可能为：

①H.pylori促进上皮细胞释放炎症介质，然后引起炎症反应和组织损伤，导致胃窦黏膜D细胞数量减少，从而引发生长抑素分泌量减少而胃窦G细胞的合成明显增加，致胃泌素大量释放，胃酸分泌增加，进而刺激胰腺导管上皮细胞过度增生，使DNA合成增加，复制异常，最终在致癌因子的作用下发育异常或因化生作用而演变为癌。

②H.pylori可产生氨中和胃酸，形成有利于其定居和繁殖的局部微环境，从而诱发慢性萎缩性胃炎。H.pylori菌体细胞壁中存有Lewis X和Lewis Y两种抗原，在一定条件下可引起自身免疫反应，使炎症迁延或加重，导致胃内细菌过度生长。此外，H.pylori感染后*（NO）合成酶水平显著升高，促使NO合成增加，NO与O2 结合生成氮氧产物促使亚*盐转化成亚硝基化合物。亚*盐和亚硝基化合物均具有强烈的致癌作用，而在H.pylori感染者体内，具有清除亚*盐及亚硝基化合物能力的抗坏血酸浓度较低，进而使胰腺上皮细胞在致癌物质的“包围”中发生癌变。

③H.pylori可因生长环境的改变而由螺旋状体变为圆球体而进入宿主细胞，从而逃避了宿主的免疫攻击，并黏附于细胞核膜上，使H.pylori DNA通过核孔进入宿主细胞并整合于宿主细胞染色体的某一个位点，使宿主细胞发生突变进而诱发肿瘤的发生。

④H.pylori感染可促使细胞因子大量生成，进而引发炎症介质、趋化因子等聚集于感染部位并激活中性粒细胞产生大量自由基。H.pylori感染后，抗坏血酸的合成分泌减少，使之对自由基的清除能力减弱，导致自由基在体内大量聚积，从而引发胰腺细胞DNA断裂、易位，引起胞质、胞核转导途径的异常而诱发癌变。

总之，H.pylori感染后可引起机体出现炎症反应，在炎症反应的作用下，胰腺癌变率增加。H.pylori感染引发胰腺癌的具体作用机制尚未完全阐明，仍需大量临床及实验研究来证实。

03

思考与展望

随着H.pylori在胰腺癌发病中的重要作用被不断发现，其相关的基础与临床研究亦在不断深入展开。面对胰腺癌，H.pylori在带给我们希望的同时，也留给了我们深深的思考：由H.pylori感染引起的胃溃疡可导致抗氧化剂（如维生素 C）的吸收障碍，胃溃疡可显著增加胰腺癌发病风险，而十二指肠溃疡则不会影响胰腺癌的发病风险。因此，胰腺癌的流行病学特征及潜在的致病因子是否与胃癌相似？H.pylori检测是否可以作为胰腺癌临床早期筛查的重要标志物？针对H.pylori的常规治疗是否能够显著降低胰腺癌的发病率并有效改善胰腺癌整体预后从而提高其远期生存率？Rieder等研究发现，H.pylori感染可通过引发胃溃疡而产生严重的渗入到胰腺组织中的透壁性炎症，进而导致腺泡细胞发生纤维化而最终诱发慢性胰腺炎的发生。而H.pylori感染引发的慢性胰腺炎是否会演变为胰腺癌，目前仍缺乏强有力的数据支持。此外，H.pylori引发胰腺癌的确切分子机制是什么？与胰腺癌其他病因相比，H.pylori感染在胰腺癌的病程演进调节中是否展现出了不同的特性？是否存在相互作用及*？以上问题都有待于进一步的思考和探索。

综上，H.pylori在胰腺癌发生中的具体作用机制尚未完全阐明，相关研究亦不多见。现有的证据表明，H.pylori感染与胰腺癌的发病有一定的关系；在所有H.pylori抗体阳性患者中，CagA阴性者发生胰腺癌的风险更高，但仍需要更多大规模、多中心的实验研究和临床观察来进一步支持并证实这一结论。探讨H.pylori与胰腺癌的关系可能会为胰腺癌的进一步深入研究打开一个全新的局面。广大临床医师亦应加强对此方面研究的重视程度并加深对其的深入认识，同时深入细致地阐述其具体的发病机制，从而有效地改善胰腺癌患者的整体预后。

来源：中国普外基础与临床杂志. 2017,24(10):1275-1278

作者：曹成亮 曲凤智 王刚 孙备

很不错的知识，感谢管理员的分享。

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