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来源：中华内科杂志

作者：莫睿 孙玉发 杨云生

肠道微生物包括寄居在人体肠道的细菌、真菌、病毒等，细菌中99%为厌氧菌，其数量庞大，远超过人体细胞数的总和。肠道微生物在调节人体免疫、代谢等方面起着重要作用。以往认为，由于血脑屏障和肠道屏障的存在，肠道微生物对大脑的影响很小。近年来越来越多的研究显示，肠道微生物可通过多种途径作用于中枢神经系统（central nervous system，CNS），不仅影响神经系统的正常发育，还参与了许多神经精神疾病的发病过程，如焦虑、抑郁症、孤独症、精神分裂症等，通过给患者服用益生菌等微生态制剂可改善患者的临床症状；更重要的进展提示，肠道微生物与神经变性疾病[主要是阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）和帕金森病（Parkinson′s disease，PD）]可能有重要关系。本综述阐述了肠道微生物和人体中枢神经系统之间的相互作用、二者在老年期的变化，以及肠道微生物在神经变性疾病中的作用和相关治疗进展。

一、微生物－肠－脑轴

人体肠道微生物、肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）、自主神经系统、中枢神经系统组成复杂的信号网络系统，称为微生物－肠－脑轴（microbiota－gut－brain axis）。肠道微生物可通过许多途径作用于人体神经系统，一方面，肠道微生物作用于肠道免疫系统，产生的免疫或炎症因子可直接作用于大脑或激活下丘脑－垂体－肾上腺轴（hypothalamic－pituitary－adrenal axis，HPA axis），肠道微生物产生的短链脂肪酸（short－chain fatty acids， SCFAs）可促进CNS内的巨噬细胞即小胶质细胞（microglia）的成熟。另一方面，肠道微生物还可参与色氨酸代谢，影响人体5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）的含量。此外，某些肠道微生物还可直接*分泌其他神经递质或神经营养因子作用于神经系统，如大肠埃希菌、芽孢杆菌可*5－HT，还可生成多巴胺，乳酸杆菌可生成乙酰胆碱等。反过来，大脑也可通过多种途径影响肠道微生物，某些肠道细菌如荧光假单胞菌、大肠埃希菌：H7型表面均分布有神经递质受体。此外，神经系统可通过调节肠道动力、肠腔黏液含量以及肠黏膜屏障通透性等来改变肠道环境，进而间接影响肠道微生物的组成和功能。通过对无菌小鼠、微生物制剂或抗菌药物处理小鼠的神经发育、行为及认知能力的研究，以及临床上对于肠易激综合征、孤独症等疾病的研究，证实了微生物－肠－脑轴在病理情况下发挥作用。但因为微生物－肠－脑轴本身作用机制复杂，目前的研究多体现在某些疾病的发展同肠道微生物异常改变相关，通过恢复肠道微生态可改善患者临床症状，而具体机制有待进一步研究阐明。

二、老年人肠道微生物改变和神经系统退化

人体肠道微生物构成在不同年龄段存在较大差异，健康成人的肠道菌群组成主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、疣微菌门细菌等，其中前两者所占比例约为80%～90%。每个个体都有自身的菌群谱，而个体肠道微生态的建立是在许多因素共同作用下完成的，包括分娩方式、饮食、遗传背景、感染、药物的使用、心理健康状况等。老年人肠道微生物的构成较年轻人有很大不同，表现为肠道菌群总体多样性降低，更易受到内外环境影响，特定菌群比例改变，如厚壁菌门/拟杆菌门比值降低等。

随着年龄的增长，人体的神经系统也逐步出现退行性改变，表现为失眠、近事记忆力降低、认知能力下降等。除了上述中枢神经系统的改变，肠道神经系统的退行性病变还可使老年人出现胃肠动力异常相关症状。神经系统变性疾病主要包括AD、PD等，这些疾病具体发病机制尚不很清楚，包括遗传以及外界因素的影响，研究显示炎症反应在神经系统变性疾病的发展过程中起到了重要作用，体内释放的炎症因子不仅影响神经元的正常功能，还会促进细胞变性、死亡、纤维化等，这种炎症反应即为炎性衰老（inflammaging），是指衰老过程中出现的持续、轻度的全身炎症反应，往往伴随着机体免疫失调。肠道微生物构成对于老年机体的炎症反应有较大影响，肠道微生物的代谢产物如丁香脂素可改善年龄相关的免疫失调并增加体内的益生菌含量，这些都表明肠道微生物参与了神经系统变性疾病的发病过程。

三、肠道微生物与AD

AD是常见的神经变性疾病，也是导致痴呆的最主要原因。约5%AD患者有家族发病背景，其余95%均为散发病例。AD的发病机制较为复杂，其病理学特征主要包括神经细胞外淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）异常沉积并形成老年斑（senile plaque，SP），神经细胞内tau蛋白过度*化形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）。Aβ沉积往往被认为是AD发病的始动环节，而之后引发的一系列炎症反应则推动了AD的病情进展，神经炎症反应导致神经细胞的凋亡或坏死，最终导致大脑发生不可逆损害。

研究证实无菌AD小鼠和常规AD小鼠（APP/PS1小鼠）相比，体内Aβ含量降低，Aβ降解酶含量增高，大脑淀粉样病变程度较轻，而无菌AD小鼠移植来自常规AD小鼠的菌群后，小鼠表现为Aβ沉积等病理情况加重。APP/PS1小鼠同正常小鼠相比，肠道微生物构成有较大不同。许多肠道微生物自身便可分泌淀粉样蛋白，大量来自细菌、真菌的淀粉样蛋白如CsgA、Aβ42具有一定的神经毒性并可诱发炎症反应。以上均提示肠道微生物在Aβ沉积过程中发挥了重要作用，但值得注意的是，尽管Aβ沉积多被认为是病理过程，Kumar等的研究却证实Aβ具有抗菌的效果，Aβ积聚可抑制入侵的细菌在大脑定植从而起到保护作用，其确切的作用机制还需要进一步研究。

单纯Aβ沉积不会引起AD，AD的发展离不开炎症反应，在AD患者大脑形成的SP中，发现有大量的炎症细胞浸润，还有许多炎症因子和补体成分。积聚的Aβ周围出现炎症反应和胶质增生，其中小胶质细胞的活化在其中发挥了重要的作用，而肠道微生物的酵解产物SCFAs可穿过血脑屏障作用于小胶质细胞，促进小胶质细胞的成熟。活化的小胶质细胞引发了一系列炎症因子的产生，不仅可直接作用于神经元，也可通过影响脉管系统破坏血脑屏障，加大对大脑的损害。此外，变形菌门的某些细菌自身便可分泌一些炎症因子如IL－6、IL－8促进机体的炎症反应。

肠道微生物参与人体的物质代谢，包括胆固醇代谢和对血糖的调节，而高血糖和高血脂会增大AD的患病风险，代谢异常相关疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病的患者有较高罹患AD的风险。许多病原微生物如单纯疱疹病毒、肺炎衣原体、人类免疫缺陷病毒、弓形虫、HBV、人类巨细胞病毒也都被认为同AD相关。

四、肠道微生物与PD

作为临床另一常见的神经变性疾病，PD同样困扰着许多老年人。同AD一样，PD多为散发病例，中脑黑质致密带多巴胺能神经元变性、脱失、α－突触核蛋白（α－synucelin，αSyn）异常聚集并形成路易小体（Lewy body，LB）为其主要病理特征。除了神经系统表现外，PD患者多伴有便秘等消化道症状，且消化道症状出现的时间往往早于神经系统症状，相似的病理表现也较早出现在肠道神经系统。因此有观点认为PD起源于胃肠道，即αSyn的病理变化起源于肠道神经系统。将αSyn注射入大鼠的肠壁后，αSyn可沿着迷走神经到达迷走神经背核，再逆行到达大脑皮层并引发病变。临床上接受迷走神经切断术的患者，20年后发生PD的风险降低了一半。正常情况下，αSyn可通过自噬或蛋白酶体清除，若上述功能受损，易发生αSyn沉积。研究发现，在PD患者中多有自噬功能受损，而肠道微生物对于自噬和蛋白酶体的功能都有一定的影响。

PD患者中发生小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）的比例较高，对PD患者和正常老年人的粪便和结肠黏膜标本进行比对分析，结果显示PD患者体内罗尔斯通菌属、普雷沃菌属含量升高，而可产生*盐的劳特菌属、粪球菌属、罗氏菌属含量降低。对不同临床类型的PD患者粪便菌群进行分析比对，显示姿势步态障碍型患者体内的肠杆菌科含量要相对高于震颤型患者，且肠杆菌科的含量同患者姿势步态障碍的严重程度呈正相关。

同AD一样，炎症反应也参与了PD的发展过程，PD患者大脑中许多炎症因子如TNFα、IL－6升高，此外，小胶质细胞的激活同样在PD的病理生理过程中起到了重要作用，除了αSyn外，肠道微生物的代谢产物SCFAs也可活化小胶质细胞。在活化的小胶质细胞和炎症因子作用下，神经元功能紊乱，细胞坏死。利用αSyn过表达小鼠，证实了肠道微生物参与运动障碍和小胶质细胞的激活，给予抗生素处理后小鼠运动障碍情况改善，小胶质细胞活化状况减轻，TNFα、IL－6的表达含量降低，而将PD患者的菌群移植给αSyn过表达小鼠，相关神经损伤会加重。

五、肠道微生物与其他神经变性疾病

除了AD和PD，肠道微生物也参与了其他神经变性疾病的发病过程。亨廷顿病（Huntington disease，HD）以舞蹈样动作和进行性痴呆为特征，是一种单基因遗传的大脑变性疾病。通过对HD患者和健康对照者的血浆进行代谢组学分析并进行比对，发现HD患者体内许多异常的代谢通路均有肠道微生物的参与。例如HD患者体内具有清除羟自由基作用的吲哚*含量降低，而人体内的吲哚*由梭状芽孢杆菌参与代谢生成。肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是以上、下运动神经元损失和肌萎缩为特征的运动神经元病。虽然目前缺乏肠道微生物参与ALS发病的临床证据，但对ALS模型小鼠的研究发现其肠道通透性明显高于正常小鼠，肠道内可产生防御素的潘氏细胞数量和功能降低，溶纤维*弧菌、大肠埃希菌等*盐生成菌含量减少。

六、肠道微生物相关神经变性疾病的治疗

1．微生态制剂：

微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元。微生态制剂通过多种机制作用于神经系统，不仅有助于恢复正常的菌群构成，抑制病原菌生长，巩固肠黏膜屏障，还会参与对宿主免疫系统的调节。乳酸杆菌和双歧杆菌是最常见的益生菌成分，二者代谢谷氨酸产生γ－氨基*（γ－aminobutyric acid， GABA），GABA系统功能紊乱和认知功能有关，AD患者脑内GABA含量降低。

2．多酚类物质：

许多食物中含有多酚类物质，如柑橘、茶、咖啡、红酒等。流行病学调查显示，摄入含多酚类较多的食物有益于维持大脑的正常功能和心理健康。葡萄籽多酚提取物（grape seed polyphenol extract，GSPE）是一种常见的膳食补充剂，内含五倍子酸、表儿茶素等多酚类物质，许多研究证明GSPE对于神经变性疾病的症状具有一定的改善效果。多酚类物质在人体的生物利用度很低，食物中大约有90%～95%的多酚类物质在大肠被肠道微生物降解，因此肠道微生物参与多酚类物质在人体的代谢和吸收。而多酚类物质的代谢产物又可反过来影响人体肠道微生物的构成，抑制病原菌、促进有益菌生长。

3．其他：

流行病学调查显示非甾体类消炎药（non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）可延缓AD的发病，在轻度认知障碍或其他发生AD风险较高的老年人中，NSAIDs甚至可以阻止AD的发生。NSAIDs同AD之间存在着一种剂量反应关系，通过抑制炎症反应来抑制AD的发展。ω－3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）其中的主要成员二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）涉及神经系统的多个方面，包括维持神经系统发育、改善与年龄相关的认知能力下降和精神疾病症状。许多研究证实肠道微生物可影响体内PUFAs的含量，例如PUFAs可促进乳酸菌的生长，而乳酸菌可调节PUFAs在体内的吸收。其实无论是多酚类物质还是PUFAs都来源于我们的日常饮食，通过膳食干预、限制热量、多食用富含纤维的蔬菜和新鲜水果便可以通过调节肠道微生物而有益于身心健康，当然也包括神经系统的功能。

文献来源：中华内科杂志，2017，56(07): 523-525