作       者：高琦　殷菊　徐保平　申昆玲
通信作者：申昆玲，Email：kunlingshen1717@163.com
作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，北京 100045
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(6):431-437.
引用本文：高琦,殷菊,徐保平,等.世界过敏组织严重过敏反应指导意见2020解读[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(6):431-437.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210203-00152.

摘要和关键词

摘要严重过敏反应是急性全身过敏反应最严重的临床表现，近年来发病率有所增高，因此有必要继续传播该疾病的诊治和管理知识，以使每位医疗保健专业人员都具备相应急救知识技能。本版指导意见与当前最新的严重过敏反应诊治信息保持一致，从定义、诊断标准、严重度分级、诱因和协同因素及治疗管理等方面进行阐述，强调肾上腺素肌内注射仍是严重过敏反应的一线治疗措施，在严重过敏反应发生后，患者应转诊至专科医师来评估潜在诱因，并接受健康教育以预防复发和进行疾病自我管理。

关键词严重过敏反应；指导意见；肾上腺素；诱因；食物；昆虫毒液；药物

        世界过敏组织（World Allergy Organization,WAO）自2011年开始在WAO Journal发表严重过敏反应指南，并经常进行证据更新，为使严重过敏反应指导意见与当前最新诊治方案一致，并使各国及地区医疗卫生从业人员进一步提升对严重过敏反应的认知，避免不必要的疾病死亡，在前一版指南的基础上［1］，WAO于2020年进行了指导意见更新［2］，本文亦在前次解读的基础上［3］，就该最新版指导意见的内容进行更新解读。
1、流行病学        
       根据最近的一项系统综述显示，在儿童中，严重过敏反应的发病率波动在1/10万～761/10万［4］。尽管严重过敏反应的住院时长有增加趋势，病死率依然处于低水平，药物诱发严重过敏反应的病死率为0.05/100万～0.51/100万，食物诱发严重过敏反应为0.03/100万～0.32/100万，昆虫毒液诱发为0.09/100万～0.13/100万，大多数地区没有证据表明致命性严重过敏反应的发病率有所变化［5］。目前我国尚未见大规模严重过敏反应流行病学报道。


2、定义及临床诊断标准      
      WAO严重过敏反应委员会最新提出定义：严重过敏反应是系统性的超敏反应，通常发病迅速，可导致死亡，累及气道、呼吸和/或循环系统的重度反应，可危及生命，可能不合并典型的皮肤表现或循环休克症状［6］。      2006 年,美国国立变态反应和感染性疾病研究所与食物过敏及严重过敏反应联盟 (National Institute of Allergy and Infectious Diseases/Food Allergy and Anaphylaxis Network,NIAID/FAAN) 建立了严重过敏反应的诊断标准［7］,经过数年的临床应用及对现行标准的临床诊断价值相关研究，WAO严重过敏反应委员会对现行的NIAID/FAAN诊断标准进行了更新变化，更新的诊断标准更为简化，见表1。

        严重过敏反应需要鉴别的疾病包括哮喘急性发作、局部血管神经性水肿、晕厥和焦虑/恐慌发作等（表2）。

3、诊断性检测        
      在严重过敏反应急性期，血清类胰蛋白酶水平在发病后15 min～3 h甚至更长时间内升高，在发病后1～2 h达到峰值，36%～40%维持在<11.4 μg/L［8］。尽管类胰蛋白酶水平升高支持严重过敏反应诊断，但其水平正常亦不能排除严重过敏反应（如儿童食物诱发严重过敏反应）。建议在严重过敏反应症状缓解后至少24 h评估血清基础类胰蛋白酶水平。


4、严重度分级      
     严重过敏反应严重度分级困难，目前尚无公认最为适合的分级系统，现存的分级系统有些仅针对某特定诱因。WAO原有针对过敏原免疫治疗全身反应的严重度分级标准，后被修订为适用于任何触发因素（表3）［9］，此分级系统的3~5级符合严重过敏反应定义，而1、2级归为非严重过敏反应，儿科领域可涉及某些特殊症状，如流涎或神经系统症状［10］。需意识到症状严重度分级是潜在可变化的。

5、发病机制      
      IgE介导 Ⅰ 型超敏反应仍为最经典最常见的机制，近年来的研究提示某些严重过敏反应为非IgE介导，如IgG介导，或激活补体系统或凝血系统。某些药物,如神经肌肉阻滞剂和氟喹诺酮类药物可直接通过肥大细胞G蛋白偶联受体（Mas-related G-protein coupled receptor member X2,MRGPRX2）诱导肥大细胞活化，为非免疫学机制介导。酒精和物理因素，如运动，在严重过敏中的作用尚未完全阐明。当无法确定触发诱因时，此类严重过敏反应被归为特发性。根据研究结果，特发性严重过敏反应占报道病例的6.5%～35.0%［11］，此类病例应除外肥大细胞疾病，可检测外周血或骨髓中的KIT基因突变，另外，之前未被识别或不易直接被发现的过敏原（如Ω-5-醇溶蛋白、油质蛋白）亦需纳入考虑［12］。
   
6、诱因和协同因素        
      严重过敏反应的诱因存在年龄和地域差异，世界范围内最常见的诱因为食物、昆虫毒液和药物（表4）［13-17］。

        在儿童中，食物诱发严重过敏反应最常见的过敏原为鸡蛋（婴儿和学龄前期儿童）、牛奶、小麦和花生［18］，具体诱因种类亦因地域而异。亚洲范围内，在中国、日本、韩国和新加坡，牛奶和鸡蛋是诱发婴幼儿严重过敏反应的主要食物。在我国北方，谷类和小麦是食物诱发严重过敏反应中最常见的两类，尤其在青少年和成人。在中国香港和新加坡，2岁以上儿童前两位食物过敏原诱发物为花生和海鲜。海鲜亦是我国台湾青少年和成人主要的食物过敏原［15］。中欧最常见的为花生、树生坚果、芝麻、小麦和贝类。南欧常见食物为包含有脂质转移蛋白（LTP）的植物源性食物，通常有伴发因素同时存在。
        昆虫叮咬也存在地域差异，韩国最常见的为蜜蜂叮咬［14］，中欧最常见的为黄蜂，红蚂蚁叮咬诱发的严重过敏反应在美国、澳大利亚和亚洲部分地区亦有报道。
        药物诱发严重过敏反应中，最常见的为抗菌药物和非甾体类抗炎药，同样也存在年龄和地域差异。药物通常被认为是导致成人严重过敏反应死亡的主要诱因。近年来新的诱发药物逐渐被报道认识，包括生物制剂西妥昔单抗［19］、小分子或新的化疗药物（如奥拉帕尼）、消毒剂（如氯己定）、药物辅料（如聚乙二醇）、甲基纤维素。具体到我国及新加坡等亚洲国家，中药诱发的严重过敏反应亦需引起重视。有研究报道，在150例中药诱发严重过敏反应病例中，尽管接受了急救治疗措施，其中21例（14%）患者死亡［20］，以上患者均因上呼吸道感染接受了中草药注射剂治疗。据中国国家食品药品监督管理局(Chinese State Food and Drug Administration,SFDA)统计，2004年至2007年，国内医院使用了来自中国400家药厂的147种中药注射剂，每年总销售额超过20亿美元［21］。中药由草药提取物和添加剂混合而制成，成分复杂往往包含多种活性成分，因此，药品标签和质量控制具有挑战性，需要在进一步加强监管下使用。除了以上提到的诱因，其他诱因包括天然乳胶、精液、造影剂、医疗用染料及围手术期药物，如琥珀胆碱、罗库溴铵、硫喷妥钠、异丙酚、阿片类药物、鱼精蛋白、氯己定、血浆扩容剂等。来自我国深圳的单中心研究回顾性分析了2015年至2017年急诊室收治的39例严重过敏反应患儿，其男女比例为1∶1.29，年龄为4个月～12.5岁，其中食物诱发占48.7%（19/39例），其次为药物诱发，占46.2%（18/39例），30例患儿（78.9%）在暴露于过敏原诱发物后30 min内出现症状，其中注射剂类药物过敏起病最快，12例（12/14,85.7%）在10 min内发病。皮肤和黏膜受累为最常见临床表现，共35例（89.7%），其次为心血管系统受累（26/39例，66.7%）和呼吸系统受累（23/39例，59%），以消化道症状为首发表现的患儿3例（3/39例，7.7%）［22］。
        严重过敏反应的预后和严重度不仅取决于诱发物和剂量，协同因素的存在同样可影响严重过敏反应的发病和严重度，此类协同因素包括内因和外因。内因包括系统性肥大细胞增多症、未控制的哮喘及个体激素水平，如月经前期。严重过敏反应的外部危险因素包括运动、感染、心理压力、睡眠缺乏、饮酒及药物，如β受体阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI类）。协同因子的作用亦与诱发物和年龄相关，其相关性各异（表5）。具体到特定患者，应时刻考虑病史中的上述因素，如有可能去除该因素以避免后期发生严重反应。在此值得提出，运动诱发严重过敏反应（exercise-induced anaphylaxis,EIA）近年国内亦有病例报道。这是一种少见但威胁生命的疾病，不同于经典的过敏性疾病，该病无致敏原，运动是其诱发因素，常在运动中或运动结束后出现过敏症状。临床表现为全身荨麻疹， 严重时可出现休克、上呼吸道阻塞而危及生命， 需要紧急治疗。Sheffer 和Austen［23］于1980年首次报道了16例患者在运动后出现过敏反应，表现为全身荨麻疹、血管性水肿、腹痛、低血压，并首次提出EIA的概念。国内北京协和医院曾于2016年首次报道3例成人EIA，男1例，女2例，年龄为25～35岁，均表现为反复荨麻疹。其中2例患者曾出现晕厥， 每次发作前均处于运动状态，与进食无关，过敏原皮试及血清特异性IgE检测均阴性，除外能引起上述症状的其他疾病后，诊断为EIA。通过调整运动习惯和对早期症状的识别，发作次数明显减少，未再出现严重过敏反应［24］。儿童在2020年有新的个案报道，为6岁男童反复发作性全身荨麻疹，多次发生于户外运动时，伴剧烈干咳，发作与进食无关，同时存在过敏性鼻炎和支气管哮喘，根据临床症状和详细病史，排除可能引起上述症状的其他疾病，诊断为EIA，在抗哮喘、抗过敏治疗的基础上，给予健康指导，注意运动强度，警惕早期症状［25］。

7、急性期治疗        
      严重过敏反应是需要及时识别和治疗的急症，对于有过严重过敏反应史的患者，急性期治疗包括两步。
    （1）使用急救计划自我治疗，强调肌内注射肾上腺素的重要性；（2）到达医院或医疗救助到达后，加用其他治疗措施，如症状持续，需再次给予肾上腺素治疗。
       对于严重过敏反应患者，治疗措施遵循以下步骤（图1）：如情况允许，解除触发物暴露（如停止使用可疑药物或诊断类制剂），评估气道、呼吸、循环、精神状态和皮肤状况，同时立即拨打急救电话，股四头肌股外侧肌（大腿前外侧）肌内注射肾上腺素，根据患者症状特点放置体位，大多数患者症状发作时应置于仰卧位，除非有呼吸窘迫的患者，坐位可利于呼吸；如意识不清，置患者于复苏体位。

        肾上腺素肌内注射是严重过敏反应的一线治疗措施，建议给药剂量为0.01 mg/kg，成人和青少年最大剂量为0.5 mg，＜12岁儿童最大剂量为0.3 mg，简化用药剂量见表6。如治疗反应欠佳，间隔5～15 min应再次给药。但目前临床肾上腺素使用尚不足。国内单中心研究显示，39例因严重过敏反应急诊就诊的患儿，虽然36例（92.3%）使用了肾上腺素肌内注射治疗，但其中仅25例（64.1%）首选肾上腺素，仍有14例（35.9%）首选糖皮质激素［22］。及时应用肾上腺素可避免相当一部分严重过敏反应疾病进展和死亡。延迟或未使用肾上腺素的原因多见于监护人或医务人员缺乏对严重过敏反应症状及其严重程度的认识，或是在某些中心缺乏标准化指南，或错误地认为抗组胺药和糖皮质激素与肾上腺素同样有效［26］。澳大利亚的一项研究显示，在实施严格的医师培训计划后，对于严重过敏反应的肾上腺素应用有了显著改善，提示加强对一线医师的培训教育可有效减少严重过敏反应的疾病负担［27］。肾上腺素肌内注射给药与静脉给药相比，总体耐受性好。肾上腺素大剂量静脉注射可产生潜在致命性心律失常，因此，静脉途径不作为严重过敏反应的初始治疗，如使用，应在有监护条件且需要由具备使用经验的医务人员操作，最好经输液泵静脉输注。

        在转送至医疗机构后(包括在救护车内)，严重过敏反应进一步救治措施如下：对所有有呼吸窘迫和接受第二次肾上腺素治疗的患者予高流量氧气吸入;使用带宽孔套管针或建立导管通路(成人14或16号口径); 对循环系统不稳定患者予静脉补液 (20 mL/kg晶体液)。一旦有指征，持续心脏按压行心肺复苏术。
        对于伴有支气管痉挛症状的严重过敏反应患者，可予吸入速效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）。需要注意的是，当症状持续不缓解时，吸入或雾化支气管舒张剂不能替代肌内肾上腺素再次给药。当出现上气道梗阻时，考虑雾化吸入肾上腺素。定时密切评估患者血压、心率和灌注、呼吸和精神状态，必要时考虑有创监测。
        二线治疗药物包括：β2受体激动剂、糖皮质激素和抗组胺药物。H1-抗组胺药对于严重过敏反应的治疗效果有限，但有助于缓解皮肤症状。二代抗组胺药克服一代抗组胺药的不良反应，如镇静作用。但一代H1-抗组胺药是目前唯一可静脉给药的（如苯海拉明、氯苯那敏、氯马斯汀）。
        严重过敏反应通常用糖皮质激素预防症状迁延，尤其是有哮喘症状的患者，同时可预防双相反应（如静脉应用氢化可的松或甲泼尼龙），但近年其在严重过敏反应急性期治疗中的作用受到争议［28］。
        有限证据表明，部分对肾上腺素治疗反应不良的患者，尤其对于正在服用β受体阻滞剂的患者，可静脉使用胰高血糖素治疗［29］。
        约有50%的双相休克发生在首次发作后的6～12 h内［30］，因此严重过敏反应患者需要观察，尤其对于症状重及需要肾上腺素重复给药的患者。
        严重过敏反应的教育和治疗应遵循个体化原则，具体依据患者的临床病史和表现，同时考虑年龄、共患疾病、近期用药和触发因素。


8、长期管理        
        应教育患者严重过敏反应的危险性和一旦复发时的自我救治，应为患者开具肾上腺素自动注射器，并教育患者，为何、何时以及怎样使用注射肾上腺素自动注射器，或在不具备此条件的地区使用替代品（如市售预充肾上腺素注射器或药瓶）。另外，建议患者随身携带个体化的严重过敏反应书面急救计划，包括如何识别严重过敏反应症状（如四肢麻刺感、发热感、头晕/昏厥感、唇-舌-悬雍垂肿胀、气促、喘息、喘鸣和肢体瘫软倒地），并指导患者迅速大腿前外侧中部肌注肾上腺素，肾上腺素自动注射器原位保持3～10 s，而后拨打急救电话。
        量身定制的严重过敏反应管理计划是有严重过敏反应病史患者长期管理的一部分，即使仅有一次发作。长期管理的关键因素见表7。自医疗机构出院后，具有严重过敏反应再次发作风险的患者应为其开具自我急救使用的肾上腺素，并教会患者使用，制定书面个体化严重过敏反应急救行动计划和医疗识别方法。目前存在问题是，严重过敏反应患者尽管有肾上腺素处方，但症状复发时肾上腺素自动注射器的使用仍存在不足。

        在不具备肾上腺素自动注射器使用条件的地区，医生会建议替代给药方式，如预充肾上腺素的注射器（或如无此条件，1 mL注射器/针头及肾上腺素安瓿，有足够训练和书面指导吸取正确药液剂量），近年有0.1 mg肾上腺素自动注射器，剂量更小，针头更短，更适用于体质量介于7.5～15.0 kg的儿童。快速分解肾上腺素舌下片剂正在研究阶段，有望作为注射剂的替代剂型，但尚未批准投入使用［31］。
        指南建议严重过敏反应患者需转诊至变态反应与免疫专业医师，以确定可疑的触发因素，预防复发建议指导，以及在有指征情况下，考虑行过敏原免疫治疗（如昆虫毒液）。对于药物诱发严重过敏反应，应避免使用相关药物，可使用安全替代制剂，如有指征，可行青霉素类或其他药物皮试。
        WAO、美国过敏哮喘与免疫学会(AAAAI)/美国哮喘过敏与免疫学院 (ACAAI)和欧洲变态反应与临床免疫学会(EAACI)指南均建议与医师保持随访，并在可能的情况下与变态反应/免疫学专家进行随访。WAO指南建议每年进行随访以回顾评估严重过敏反应复发的预防措施、肾上腺素自动注射器的使用及相关并发症（如哮喘）的优化控制，WAO和EAACI指南还指出了与营养师和心理学家（如相关）进行随访的重要性［32］。


9、肾上腺素自动注射器的全球可及性        
       世界卫生组织（WHO）建议将肾上腺素作为治疗严重过敏反应的关键药物，尽管如此，自动注射器（肾上腺素笔）在大多数国家不具备使用条件，世界上195个国家中仅有32%有此条件，其中大多数为高收入国家［33］。部分患者家庭会在线订购或专程到有条件的地方购买肾上腺素自动注射器，但另外一些患者不能，肾上腺素自动注射器的价格逐渐上涨，给患者及其家庭带来明显问题，尤其对于低收入群体，对于这一重要问题，WAO强烈建议合理的可及性。
        五个区域和国际变态反应学会：AAAAI,EAACI,WAO，亚太过敏哮喘与临床免疫协会(APAAACI)和拉丁美洲过敏哮喘与免疫学会(SLAAI)支持缩小以上差距的举措［33］，提出了五步倡议行动计划：
        （1）准确统计严重过敏反应的发病率和死亡率；（2）确认伙伴关系：与国家机构和利益相关方合作，以便与卫生和/或社会保障行政部门取得联系；（3）加强对严重过敏反应的认知；（4）将肾上腺素自动注射器纳入WHO基本药物示范清单；（5）提供有关肾上腺素自动注射器的全球使用数据。10待解决的问题        严重过敏反应对临床实践和医疗保健支出有重大影响，以下根据之前数据，结合收集来自42个代表国家有关严重过敏反应诊治的调研，提出如下关键待解决问题需求。
        （1）严重过敏反应通常未被很好地认识，部分原因由于诊断标准差异，因而可能导致延误恰当的治疗，增加出现严重后果的风险，且影响到流行病学研究。
        （2）严重过敏反应的严重程度评分系统目前仍缺乏共识，当前不同指南之间的争议需通过进一步研究解决。
        （3）尽管许多国家都有指南，但大多数国家遵循国际指南或意见书，正努力实现协调。
        （4）具有横向可比性的流行病学研究数量有限，旨在加深对严重过敏反应理解和诊断预测试验探索的研究亦较少。在过去10年间，针对严重过敏反应流行病学最广泛讨论的问题如下:①不同地区概念和定义的差别；②患病率或发病率是否是一般人群衡量严重过敏反应发生频率的最佳指标；③严重过敏反应的发生率是否较之前认为的更高；④目前发病率流行病学趋势是否真实亦或仅反映方法学和定义的不同。
        （5）有关病因和危险因素的流行病学数据少有描述，可能受不同国家地区过敏原暴露和基因影响，一般来讲，严重过敏反应最常见的诱因为药物、食物和昆虫毒液，频率随年龄而异，其他特定诱因包括皮肤消毒准备剂、异尖线虫、过敏原免疫治疗、乳胶和皮肤试验［34-35］。
        （6）大规模前瞻性人群研究可有助于对严重过敏反应自然史的理解，应用国际疾病分类 （ICD）-11可为实现这一目的的关键工具。
        （7）对所有过敏原验证适用的诊断流程尚缺乏，需要多中心跨国研究。
        （8）在参与调查的国家中，只有不足3%的国家可检测胰蛋白酶用于诊断。
        （9）对过敏原致敏的诊断是通过皮肤试验（食物、吸入过敏原、昆虫毒液、药物）、血清过敏原特异性IgE（食物、吸入过敏原、昆虫毒液和某些药物）和激发试验（食物、药物）。其他补充试验，如嗜碱性粒细胞激活试验（BAT）和细胞过敏原刺激试验（CAST），在许多国家无法进行。
        （10）发病机制需进一步阐明，为更好地描述严重过敏反应的表型和类型，并减少诊断为特发性严重过敏反应的病例数量。
        （11）世界上仅32%的国家具备肾上腺素自动注射器，主要在中低收入国家无此装置，部分国家只能靠进口获取且费用高昂。
        （12）虽然肌内肾上腺素治疗严重过敏反应没有绝对禁忌证，但抗组胺药和糖皮质激素仍然是最常用到的治疗药物。
        （13）对于严重过敏反应患者应在医疗机构观察多长时间仍缺乏共识。
        （14）大多数严重过敏反应病例由急诊科或全科医师首诊，但仅有50%转诊至专科医师进行进一步检查和/或治疗，据国际调研，出院时对于触发诱因回避建议和急救计划实际上未得到落实，因而突出优化患者照护途径的重要性，包括对患者/监护人的教育和培训及对于专科医师的培训。
        （15）国家政策对于肾上腺素自动注射器在公共场所（学校、公共交通、公园等）的可及性仅限于少数国家（16%）。
        （16）由于对严重过敏反应的自然史了解有限，因此，是否必须终生回避过敏原不得而知，严重过敏反应研究尚缺乏私人和国家项目的支持。
        （17）总体来讲，卫生政策的实施依国情而定，但显然需要建立国际大型数据库，此将有助于收集和比较观察结果，从而有利于流行病学、危险因素和研究分析，以支持对严重过敏反应患者的持续高质量疾病管理。

参考文献略

（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）