新生儿低血糖的治疗管理

    新生儿低血糖临床表现无特异性，正常与危重新生儿均可发生，加之检测方法多样，导致诊断标准争议不断。健康新生儿生后初期因正常生理反射会发生低血糖，但依赖其自身调节与产后喂养可迅速恢复，少部分还可通过体内储存的非葡萄糖代谢燃料，如酮体代偿维持正常代谢需求。对这部分新生儿诊断可能导致临床的过度医疗，而大部分低血糖新生儿由于缺乏典型临床症状，造成诊断、治疗上的困难。因此临床上及时准确发现低血糖高风险新生儿，将其纳入统一的血糖筛查、监测程序，在标准化治疗的前提下依据病情采取个性化干预措施显得尤为重要。

一、新生儿低血糖定义

新生儿低血糖的定义一直存在争议。目前广泛采用的临床诊断标准是：不论胎龄和日龄，有无临床症状，全血葡萄糖＜2.2mmol／L即可诊断为新生儿低血糖。血糖＜2.6mmol／L是临床干预与治疗界限值。

Tin等在调查了286例临床表现低血糖症状的新生儿后提出可按低血糖严重程度分为：轻度（2.2～2.8mmol／L）、中度（1.1～2.2mmol／L）和重度（＜1.1mmol／L）低血糖。近期Hawdon提出，对于无临床症状但出生后短期适应过程不良及因低血糖而出现临床表现的新生儿，应将其定义为持续性低血糖状态。但多数研究者认为，由于新生儿基础生理学的特点以及出生后过渡阶段内分泌代谢对低血糖适应能力的差异，导致新生儿低血糖诊断没有单一的血糖临界值。

二、低血糖临床表现

大多数低血糖新生儿缺乏典型的临床症状，并且依据低血糖程度的不同，临床表现也有所不同；甚者同一低血糖水平，其临床表现差异也很大。有症状的患儿临床上可表现为肌张力减退、反应低下、多汗、苍白、喂养困难以及低体温，常伴轻到中度的意识障碍，嗜睡、震颤、烦躁。随着低血糖程度逐渐加重，患儿出现昏迷、癫痫等神经系统症状，其发作与低血糖严重程度、持续时间以及发作次数密切相关。尽管如此，随着葡萄糖供给及血糖水平的恢复，上述症状可迅速逆转。然而，严重持久的低血糖可引发新生儿全身急性反应与神经系统障碍，造成永久性脑损伤，进而导致不同程度的神经系统后遗症。与其他新生儿疾病相似，新生儿低血糖临床表现无特异性，需要依据症状表现及查体结果并排除其他疾病后进行诊治。

三、新生儿低血糖分类及病因

新生儿低血糖可简单分为一过性低血糖和持续性低血糖。

一过性低血糖与出生情况密切相关，主要包括：①孕母分娩过程中输注葡萄糖或妊娠期间接受降糖治疗导致；②糖尿病母亲所生的新生儿往往需分泌更多胰岛素适应胎儿期高葡萄糖浓度，进而导致出生后低血糖；③早产儿和小于胎龄儿的糖原和脂肪储存较足月新生儿少而胰岛素分泌多，使其更容易发生新生儿低血糖；④窒息及围产期应激的增加，促使无氧代谢消耗大量血糖，造成新生儿的出生后低血糖。以上新生儿在娩出后短期内常有一过性低血糖，但随着新生儿机体功能的完善和血糖调节系统的成熟，其血糖水平将很陕恢复至正常范围。

然而持续性低血糖往往与高胰岛素血症相关，多见于：①少见病因，如Beckwith-wiedemann综合征，Mosaic Turner综合征和Costello综合征；②胰岛β细胞分泌相关基因突变致胰岛素过度分泌，抑制酮体产生；③代谢性疾病如糖原累积症、糖原异生和脂肪氧化疾病。此类低血糖新生儿高胰岛素血症持续数天甚至数周，治疗难度较大。

        四、新生儿低血糖管理

1．高危新生儿筛查

临床上通常对有低血糖风险的新生儿（孕妇因素和新生儿疾病）进行必要的血糖筛查，对高风险或已诊断为低血糖的新生儿，需对其血糖水平进行密切监测。以往认为，无症状性低血糖新生儿能进食者先行进食，每2h测血糖一次，血糖正常后改为4～6h一次。现今更强调根据新生儿个体差异、风险程度确定血糖监测的频率和时间，并根据具体情况进行调整。有糖尿病母亲的新生儿可在娩出后1h发生无症状性低血糖，并持续至出生后12h；而小于胎龄儿或大于胎龄儿可在娩出后3h发生低血糖，并可能在出生后10d内持续发作。

目前临床常用的血糖检测方法有：①床边快速血糖仪，缺点是精确度差，低血糖及临界血糖数值需经血清学检查确认；②血气分析，具有实验室酶测定法的准确性和床边血糖测量的快速性，但价格昂贵。最近有研究者对皮下植入连续血糖监测传感器（CGMS）与血气分析仪两者在新生儿血糖监测中的应用进行了校准验证，结果表明CGMS对新生儿低血糖发作的诊断效率是血气分析法间断检测血糖的3倍，且低体质量新生儿对CGMS皮下植入具有很好的耐受性。因此，CGMS在新生儿低血糖检测中的应用值得期待。

2．新生儿低血糖的一般管理

反复、长时间的低血糖可引起新生儿严重的全身急性反应和神经损伤，进而导致神经系统不同程度后遗症的发生。因此做好低血糖高风险新生儿人群的血糖筛查并加强其血糖监测非常重要。对血糖＜2.6mmo儿或有低血糖症状表现的新生儿需立刻实施临床干预及治疗。对所有新生儿低血糖的治疗管理都应立足于新生儿整体生理和代谢状况，不需阻断母婴关系和母乳喂养。

3.新生儿低血糖的分层管理

（1）无症状低血糖推荐临床管理方法：①继续母乳喂养（每次间隔1～2h）或按1～3ml/kg（最高不超过5ml/kg）喂养挤出的母乳或母乳替代品（如巴氏消毒母乳、*奶或部分水解奶粉），②避免对**困难或肠道喂养不耐受的重症患儿经口或经鼻胃管喂养；③如若喂养后血糖水平仍很低，应立即进行静脉葡萄糖输注治疗，在此期间母乳喂养仍可继续，但随着血糖的逐渐恢复相应减少输糖量。

（2）有临床症状或血糖＜2.6mmol／L静脉输注葡萄糖，起始量按10％葡萄糖2mg/kg，以1m1／min静脉推注；而后以6～8mg/（kg·min）静脉输液维持，并于20～30min后复测血糖，其后每lh复测一次直至稳定。对于静脉输糖后仍＜2.6mmol／L者，可在24h内逐步提高输注葡萄糖速度，推荐每次提高2mg／（kg·min）直至12～15m mg/（kg·min）静脉输注葡萄糖24h后，若连续2次血糖监测值均＞2.6mmol／L，逐步降低输糖速度，推荐每4～6h降低2～4 mg/（kg·min），同时进行血糖监测并保持母乳喂养，最终依据血糖监测结果逐渐减少输液量，直至停止静脉输液后血糖仍保持稳定。
CT扫描显示在两侧枕叶（A）和顶叶（B）白质典型的低衰减

五、新生儿持续性低血糖药物治疗研究进展

新生儿持续性低血糖，或疑似高胰岛素血症，需进一步检测血浆胰岛素、β-羟基*和游离脂肪酸水平予以确诊。而在诊治过程中，需要选择适当的药物进行治疗，以防止或最大程度减少低血糖对新生儿神经系统的影响。

1．胰高血糖素 胰高血糖素有促新生儿早期肝糖分解、糖异生和生酮作用，目前已广泛用于治疗糖尿病母亲和生长受限的新生儿低血糖。当新生儿在予以足够喂养和静脉输注葡萄糖处理后仍无法维持正常血糖水平时，可选用胰高血糖素200ug／kg静脉推注。静脉输注胰高血糖素0.5～1mg能在4h内增加血糖浓度，减少随后的低血糖发作。但对于先天性高胰岛素血症而言，临床治疗过程中应仅在严重低血糖时应急使用胰高血糖素，不建议将其作为长期治疗手段。胰高血糖素除了胃肠道不良反应以外，其在静脉输注时管内胰高血糖素结晶也是临床使用过程中亟待解决的现实问题，有待通过水溶性*来解决这一困境。

2．二氮嗪  二氮嗪是一种苯并噻嗪衍生物，能有效且稳定的开放p细胞KATP通道抑制胰岛素分泌，维持血糖浓度。作为一线使用的升糖药物，二氮嗪用于新生儿期低血糖时，其敏感性较婴儿期差。新生儿二氮嗪的最大耐受剂量为15 mg/（kg·d），推荐起始剂量为5 mg/（kg·d），可根据病情调整剂量，分3次口服，每48h增加5 mg/（kg·d）。当治疗有效时，血糖可在2～4d内逐渐恢复正常。仅有部分新生儿在单独使用二氮嗪即可维持血糖长期稳定；而对于ABCC8和KCNJII基因突变导致KATP通道蛋白异常的高胰岛素血症二氮嗪治疗效果不佳。二氮嗪最常见的不良反应是水钠潴留，同时还限制自由水清除。因此对于心脏易受液体超负荷影响的患儿应慎用，以免诱发心力衰竭。联合使用噻嗪类利尿剂可以有效预防水钠潴留，同时也增强了二氮嗪对胰岛素分泌的抑制作用。

3．奥曲肽 奥曲肽是一种长效生长抑素类似物，通过超级化B细胞和直接抑制电压门控钙离子通道抑制胰岛素分泌。在二氮嗪治疗无效提示KATP受体功能障碍时，可考虑使用奥曲肽。奥曲肽常规通过静脉或皮下间断或连续输注，最大剂量15～50 ug/（kg·d），半衰期约1.5h。研究发现，使用二氮嗪治疗无效者，在改为奥曲肽单独或联合二氮嗪治疗后，其血糖可得到有效控制。奥曲肽最常见的不良反应是血小板减少症，其他包括呕吐、腹泻、腹胀、致死性坏死性小肠结肠炎。新近报道另一种长效生长抑素类似物兰瑞肽，其半衰期较奥曲肽长，只需每4周肌肉注射一次，即可在组织中长期维持有效浓度，可视作有效的奥曲肽替代药物，用于先天性高胰岛素血症的治疗。目前报道最小年龄使用者为7个月，其对各年龄段人群的的临床疗效以及对患者远期生存质量的影响至今并未完全

阐明。

4．硝苯地平 硝苯地平能够阻断胰岛β细胞上的钙离子通道，抑制胰岛素释放，常用于二氮嗪及奥曲肽治疗失败的患儿。Durmaz等报道1例纯合子ABCC8基因突变致高胰岛素血症患儿术后持续低血糖，二氮嗪及奥曲肽治疗不佳，后予硝苯地平联合二氮嗪治疗，血糖控制平稳。硝苯地平起始剂量为0.25～0.3

mg/（kg·d），每8h口服一次，可按0.1 mg/（kg·d）逐渐增加剂量，直到血糖正常；其使用剂量最高不得超过0.75mg／（kg·d），否则可导致面色潮红及恶心等低血压反应，严重者可引起患儿心脏猝死。由于硝苯地平在新生儿人群中的安全性仍不确定，因此在临床使用时应针对性别和年龄进行个体化调整，并常规监测血压。

5．糖皮质激素  生理性糖皮质激素可减少胰岛素分泌，增强胰岛素抵抗，同时增强糖异生和糖原分解，从而增加血糖浓度。地塞米松或氢化可的松与胰高血糖素或其他药物的联合使用能有效升高血糖，维持患儿血糖稳定。但是，全身性使用糖皮质激素存在广泛的不良反应，包括生长受限、喂养不耐受、高血压等。特别是早产儿、极低出生体质量儿在使用糖皮质激素时发生自发性胃肠道穿孔风险显著增加。

6．雷帕霉素  雷帕霉素是一种免疫抑制剂，临床用途广泛。近来研究表明，它可有效治疗胰岛素瘤和高胰岛素血症性低血糖，尤其是针对常规药物治疗无效或胰腺切除术后仍有持续性低血糖发作患儿。其主要潜在并发症是肺毒性，长远疗效及安全性不甚明确，仍需临床进一步研究。
    综上所述，是否治疗无症状低血糖新生儿，目前仍有争议。但是对于那些因代谢途径缺陷或胰岛素分泌调节受损造成低血糖的新生儿，早期的识别、预防和治疗尤为重要。临床上通过对低血糖高风险的新生儿进行血糖筛查和血糖监测，可实时有效地评估血糖状况，及时发现潜在危险；当患儿血糖＜2.6mmol／L时，应及时进行临床干预管理。

资料来源：

王蕾综述．新生儿低血糖及其治疗管理．临床儿科杂志．2016，34（1）：55-58．