广西医科大学附属肿瘤医院临床药学科黄其春

黄其春教授

黄其春，广西医科大学附属肿瘤医院临床药学科主任，副主任药师，硕士研究生导师，美国乔治亚大学访问学者。主要研究方向医院药学、肿瘤药理和中药遗传资源。

胃肠道黏膜损伤是化疗药物较为常见的不良反应，患者可有恶心、呕吐、上腹痛、烧心等症状，这直接影响肿瘤患者的生活质量。在提倡“注重肿瘤治疗疗效的同时，应关注患者生活质量改善”的当今时代，给予患者适当的治疗缓解化疗引起的胃肠道不良反应是合理的。

质子泵抑制剂（PPI）是临床常用的抑酸剂，其被证实可有效预防化疗引起的胃肠道黏膜损伤，这也得到了多部指南的认可与*。本文将对化疗引起胃肠道黏膜损伤的机制及PPI在防治胃肠道黏膜损伤中的应用进行综述，希望能对读者的临床工作有所裨益。

化疗引起的胃肠道黏膜损伤的可能机制与过程

事实上，关于化疗引起胃肠道黏膜损伤的机制目前尚未完全明确，有研究者认为这与化疗造成细胞DNA损伤，并因此引发的一系列由多种细胞因子参与的炎症级联反应相关。这一过程大致可分为以下5个阶段。

第一阶段，细胞毒化疗药物直接损伤细胞DNA，引起黏膜基底层上皮细胞和黏膜下层细胞凋亡，广泛的组织损伤导致活性氧簇（ROS）的产生。ROS 可刺激巨噬细胞生成，引发包括SP1相关视网膜母细胞瘤控制蛋白、P53、核转录因子（NF-κB）在内的炎症级联通路，造成细胞凋亡和组织损伤。

第二阶段，一系列信号通路与转录因子被激活，其中NF-κB为最重要的因子。NF-κB可调控多种炎性细胞因子的基因表达与*，包括白介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）、黏附因子及环氧合酶2（COX-2）等。

第三阶段，各类促炎细胞因子与NF-κB 相互影响形成一个炎症恶性反馈环，如TNF在反馈环中增加了NF-κB的活性，使炎症信号进一步被放大。放大的炎症恶性反馈环又促进TNF、IL-6 及IL-1β的产生，细胞凋亡和组织损伤进一步加重。

第四阶段，胃肠道黏膜上皮的完整性遭到严重破坏，溃疡形成。溃疡处定植的细菌可激活巨噬细胞和其他炎性细胞聚集到受损的组织中，产生更多的细胞因子，引起继发性感染。

最后阶段，一般出现在停止化疗后的2周内，是胃肠道黏膜上皮细胞自我修复和更新的过程。COX-2 可能通过促进血管生成在这一“重建”过程中发挥重要作用。

此外，化疗引起胃肠道黏膜损伤还可能与其导致胃肠道菌群失衡有关。化疗可引起胃肠道菌群的易位或过度生长，破坏正常菌群对胃肠道的保护功能。这些功能的破坏可导致胃肠道的局部感染或者菌血症的发生。

PPI有效防治化疗引起的胃肠道黏膜损伤

PPI通过多重作用保护胃肠道黏膜

提高胃肠道黏膜防御屏障

正常来讲，胃肠道黏膜拥有一套完整的自我防御机制，包括保持黏膜结构完整、上皮细胞自我更新、分泌碳酸*盐和磷脂黏液、持续的微血管血液流动等。其中，微血管持续的血液流动对维持胃肠道黏膜的结构与功能起关键作用，而这与前列腺素（PG）的作用有关。一项基础研究表明，随着剂量增加，兰索拉唑可提高大鼠血清胃泌素及增加COX-2的表达，促进胃黏膜PGE2的*而发挥胃黏膜保护作用。另外有研究表明，兰索拉唑还可增加大鼠胃黏膜血管内皮生长因子受体（VEGF）表达，促进黏膜血管再生。

抗氧化作用

动物研究表明，PPI还具有一定的抗氧化及清除氧自由基作用。

一项研究发现，小鼠因受束缚及冷应激引起的胃溃疡主要由胃黏膜产生的羟基自由基导致。而在冷应激前给予奥美拉唑处理的小鼠，其胃黏膜表现出较低水平的羟基自由基、脂质过氧化反应以及蛋白质氧化。此外，还有研究显示，埃索美拉唑可有效防止谷胱甘肽的损耗以保护胃黏膜的损伤、提高过氧化物歧化酶水平和总抗氧化能力。

抗炎作用

血红素加氧酶-1（HO-1）表达水平上调是一种自然机制，可减少炎症及黏膜损伤。研究表明，PPI可诱导大鼠胃黏膜上皮细胞高表达HO-1。此外，PPI 还可抑制促炎细胞因子的释放发挥抗炎作用。

抑制胃酸分泌

在胃黏膜屏障功能及修复功能受到破坏时，胃内本身的胃酸分泌即成为侵袭因素，成为溃疡形成的直接原因。PPI与H+-K+-ATP酶结合，使质子泵不可逆地失去活性，阻断酶的H+/K+转运机制，抑制胃酸分泌的最后步骤，从而保护胃黏膜免遭胃酸侵袭。这也是PPI最为人熟知的胃黏膜保护作用机制。

PPI防治化疗引起胃肠道黏膜损伤的临床应用

事实上，早在1996年即有学者关注了PPI在预防化疗引起的胃、十二指肠黏膜损伤中的应用；其研究表明，奥美拉唑能显著降低5-FU等化疗后胃十二指肠黏膜损伤的程度及发生率。目前PPI 在这一方面的临床应用如下。

减轻胃肠道反应

化疗引起胃肠道反应以恶心、呕吐最为常见。代兴斌等研究显示兰索拉唑、奥美拉唑联合止吐药在防治呕吐、恶心、食欲不振方面的有效率明显高于单用止吐药（格拉司琼+地塞米松），这提示PPI能提高止吐药物对化疗引起胃肠道反应的控制率，且药物安全性更高。

这一应用也得到了国际指南的认可。美国国立综合癌症网络（NCCN）2015 版止吐指南明确指出，对于具不同呕吐风险的化疗患者，可视情况考虑应用PPI或H2阻断剂预防恶心、呕吐等症状。

预防急性胃溃疡

细胞*物对胃肠道黏膜的直接损害，加上胃酸侵袭常导致急性胃十二指肠溃疡形成。萨尔托里（Sartori）等的研究表明，与安慰剂相比，奥美拉唑可显著降低化疗过程中急性胃溃疡、上腹痛及烧心的发生率。这表明奥美拉唑能有效预防化疗引起的上消化道黏膜损伤, 减少胃肠道溃疡的发生。

防治化疗性胃食管反流病

化疗引起胃食管反流病的机制不完全清楚，可能与细胞*物抑制黏膜细胞正常增殖分裂、刺激炎性因子分泌、减弱食管下段括约肌功能引起胃内容物反流等因素有关，临床上头颈部及胸部肿瘤患者经常接受化疗及放疗联合治疗，这更增加了食管黏膜损伤的风险。有研究发现，雷贝拉唑能够明显改善化疗引起的胃食管反流病症状频率评分，提示化疗引起胃食管反流与胃酸分泌过度有关系，也表明PPI 可以有效改善化疗引起的胃食管反流病的症状。

综合药物与患者因素，合理选择PPI

目前已有多种PPI用于临床，但值得注意的是，不同药物间因结构不同，在疗效与安全性方面可能会表现出不同程度的差异。临床合理的用药选择应基于患者特点、药物有效性及安全性等因素综合决定。

药物疗效

虽然在减轻化疗相关胃肠道反应方面，尚少见系统评价、比较不同PPI疗效的报道，但对PPI的抑酸及促进黏膜愈合方面已有多项研究做过探索。研究表明，与奥美拉唑、兰索拉唑等相比，新一代PPI埃索美拉唑等具有更强的抑酸效果，且作用持久，更少受CYP2C19代谢型的影响，应用人群更广。

2013 年日本一项研究（AlimentPharmacolTher 2013,38:1129）表明，对于CYP2C19 快代谢型受试者，与奥美拉唑20 mg、兰索拉唑30 mg和雷贝拉唑10 mg（以上用药均为bid）相比，埃索美拉唑20 mg bid 抑酸效果最强。

安全性

PPI为有效的抑酸药物，在临床上广泛应用，其安全性是研究者关注的重点。已有的证据显示，PPI 可能与住院患者骨折、肠道感染及低*血症发生相关，虽发生率较低，但仍值得医生重视。临床用药时，应综合考虑患者发生上述不良反应的危险因素，尽量选择不良反应更轻的药物。对于低*血症，2013年发表的一项研究（AnnPharmacother 2013,47:773）对美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统数据库中的数据进行了分析，结果表明，对于PPI相关低*血症的发生风险，埃索美拉唑最小，泮托拉唑最大。相对来说，男性及老年人应用PPI更易发生低*血症。

对于接受化疗的肿瘤患者来说，在延长生命的同时，拥有较好的生活质量应是合理的需求。化疗相关的胃肠道不良反应给患者带来的困扰值得临床医生重视。PPI通过多重机制保护胃肠道黏膜，可有效预防化疗引起的胃肠道黏膜损伤。临床医生应在正确认识PPI作用机制及特点的基础上，为患者制定更加合理的治疗方案。

本文3月17日刊登于《中国医学论坛报》消化·肝病周刊D3版