引言

肺的主要功能是想血液中提供氧气并排出血液中的二氧化碳。脑的耗氧量占体内总氧量的20%。不可避免地，肺部损伤将会影响脑的结构和功能。尤其是老年人脑供氧易受到影响。

脑老化主要影响高能代谢神经元并且老年人脑的储氧功能降低。因为过多关注死亡率而非残障率，在欧洲神经病的巨大压力并未得到重视。越来越多的证据显示脑血管疾病和脑病理学的累积与认知功能下降有关并且可以导致临床症状，如中风和痴呆。然而，大部分的神经病变临床症状不明显并且可能导致精细功能缺陷，仅用认知功能测试和核磁共振成像才能使之可测量化、可视化。

在世界范围内，慢阻肺是第三大主要死亡因素，患有慢阻肺的患者病情总体严重度和预后情况受相关并发症的影响极大。慢阻肺病人中中风和认知功能障碍更常见。随着人们逐渐意识到慢阻肺会影响肺以外器官，专业研究人员逐渐研究肺脑之间的关联。

文章，我们介绍了脑血管疾病和慢阻肺之间关联的总体梗概，包括流行病学，病理生理学以及脑小血管疾病的影响，中风和认知功能障碍。我们提供结合有脑血管疾病，中风，脑小血管病变和认知功能障碍等慢阻肺疾病搜索项的标题搜索。我们将阐述增加新的脑小血管病变标记的潜在机制并总结衰老和吸烟对慢阻肺和脑血管疾病相关性的影响。最后，我们提出当前研究的知识空白并提示未来可能的研究方向。

流行病学

1、脑小血管病

脑小血管病指的是影响脑小动脉，细动脉，小静脉和毛细血管的病理过程，这在病因学上与大脑淀粉样血管病或高血压性/动脉粥样硬化性的微血管病有关。大脑小血管病在老年人中常见，并且用核磁共振成像可小血管病的影响可视。在核磁共振成像标志中，我们可以区分：A.焦点标记，例如白质损伤，腔隙性梗死，微出血（脑实质损伤）；B.萎缩标记，例如脑萎缩/脑叶萎缩/海马萎缩和C.新建标记，如弥散张量成像（微结构完整性）或淀粉样蛋白成像（使用结合淀粉样斑块的正电子发射断层扫描PET示踪剂）。此外，核磁共振成像也可用于量化全脑灌注（例如：阶段—对比磁共振成像）或者局部灌流（例如：动脉自旋标记）。

大脑小血管病在在脑血管疾病和年龄相关的认知能力下降及功能性残疾中起重要作用。至于与肺的关联，伴肺功能（以第一秒用力呼气量测量）受损的老年受试者，其小脑局部白质体积减少并且有更高的亚临床大脑梗死及白质损伤的发病率。而且，大脑白质损伤逐渐增加及大脑微出血发病率越来越高（相较无慢阻肺对照组的31%，慢阻肺受试者中占45%），最近的证据显示了慢阻肺与大脑小血管病的相关性。

此外，慢阻肺更易导致深层或幕下脑内微出血，大多认为这是由以高血压性血管病和脂质透明变性为基础的动脉粥样硬化引起的。深层或幕下脑内微出血的风险随着通气限制，呼气困难的症状和发作的严重度而增加。慢性支气管炎表型影响较小，尽管具有这种表型的慢阻肺受试者的数量较少。由于小血管病变可导致因脂质透明样变性，纤维素样变性或粥样硬化斑块形成所引起的血栓形成和继发中风，小血管病可能是慢阻肺病人中风风险增加的部分原因。严格发生在中脑叶区域的微出血，可表明大脑淀粉样血管病，并没有受到不同的影响，提示慢阻肺在β-淀粉样病变影响较小，这成为阿尔茨海默病性痴呆的基础。然而，我们承认当前的证据缺乏，需要更多的研究来评估大脑小血管病变对慢阻肺患者中风和认知功能的影响。

2、中风

中风是世界上最常见的神经学病变之一。自2010年以来，中风成为全球第二大主要死因[6]。世界卫生组织对中风的定义为“快速进行的，以局灶性（或全脑）大脑功能障碍为临床表征，持续24小时以上或可致死亡，除血管因素以外无明显病因。”潜在的病因可能为：某支供给脑氧气和营养的血管的阻塞，称缺血性中风，或因脑血管衰弱或断裂导致的脑内（大脑内的）或脑周（蛛网膜下隙的）出血，称作出血性中风。缺血性中风进一步分为大血管性中风，小血管性中风和心源性中风，它们主要由动脉粥样硬化性疾病，大脑低灌流及心脏栓塞引起。短暂缺血性发作（TIA）定义为不伴有脑梗死的局灶性暂时性脑缺血导致的突发短暂性神经功能障碍。TIAs与神经功能完全恢复有关并且其临床症状通常不会持续超过1小时。

越来越多的证据显示，肺功能（用第一秒的用力呼气量[FEV1]来测量）受损与中风和中风相关的死亡率相关。慢阻肺病人的任何种中风，其数据从4.8到9.9%不等，从最年轻的人群中可看到它占最高的百分比。仅有一项研究评价了通气限制的严重程度对慢阻肺中风的影响，并在伴轻度通气限制的慢阻肺患者中观察到稍高的影响。正如上一节所述，慢阻肺病人中增高的脑小血管疾病发病率可能增加出血性中风的发病风险。此外，最近的研究显示劲动脉斑块负荷在慢阻肺病人中增加，并且由于脂质成分的增多这些粥样斑块更倾向于破裂，可能导致缺血性中风。然而，潜在复杂因素控制良好的纵向研究需要精确定义慢阻肺患者中风增高的风险及不同的中风亚型。

3、认知功能障碍（痴呆）

大脑微血管损伤或者脑小血管病变不仅与中风有关，且与认知损伤特别是速度和执行功能的功能阈有关。此外，与大脑小血管病变有关的血管源性认知功能损伤导致步态和情绪障碍。特定的大脑功能异常可能构成慢阻肺病人特殊认知损伤（包括特殊的步态模式）的基础 。认知能力损伤是一个广泛的术语，它包含信息处理，注意力与集中力，记忆力，执行功能和自控能力等的智力性过程的所有缺陷。轻度认知障碍（MCI）指的是可测量的除正常衰老以外的认知功能缺陷并不伴有痴呆，尽管它通常会导致痴呆。MCI是以认知损伤持续性的特定阈值以及主管投诉为基础的临床诊断。

关于慢阻肺病人认知损伤的文献已经有了全面综述。认知功能减弱在慢阻肺病例中极为普遍，从10%到49%不等。在夜间氧疗实验（NOTT）中，相于对照组的14%，近42%的慢阻肺病人出现中度到重度认知损伤。此外，认知功能损伤的发病率与慢阻肺的严重程度有关，从伴轻度低氧血症的慢阻肺病人27%的发病率到严重低氧血症病人62%的发病率。然而，认知功能损害与慢阻肺严重程度的关系可能局限于患严重到极度严重慢阻肺的病人。慢阻肺患者的认知功能损害更具体于调控信息加工与速度，记忆及学习能力，以及协调和运动功能的脑功能区。

关于没有主要的精神疾病或痴呆的受试者临床确诊MCI的情况，相较健康对照组中的12%，伴中度到重度慢阻肺患者中36%的病人患有MIC。在这项研究中，慢阻肺患者患有伴主要注意力和执行功能障碍的主要流行性非遗忘性的MCI。与这些研究结果相一致的是，在梅奥诊所关于衰老的研究中，慢阻肺与继发非遗忘性的MCI呈剂量依赖关系。既然有关慢阻肺患者痴呆的数据极度匮乏，需要进一步的研究来确定伴慢阻肺及MCI的病人是否能恢复正常，是否随时间的推移仍保持稳定或者是否主要进展到痴呆状态。有意思的是，精神错乱捐赠者脑切除后，相较于对照组，慢阻肺患者脑活检报告描述较少的血管源性脑改变。

心血管危险因子，衰老和痴呆（CAIDE）研究最近报道，中年期慢阻肺和哮喘均与后期生活中MCI和痴呆的几乎两种疾病的患病风险有关。但相较而言，如果肺部疾病仅在后期生活中确诊，我们会观察到它与认知损伤相反的关系。其它神经退行性疾病与之相似，有一项以群体为基础的研究，评估慢阻肺与帕金森病的关系，发现在65岁以下的受试者中慢阻肺继发帕金森病的风险最高。因为神经退行性疾病的发病率通常随着年龄的增高而增加，可能的解释为慢阻肺的效应经过一段时间后因年龄的影响而减小，或者易于患神经退行性疾病的伴慢阻肺的老年人没有达到高龄。

在探索慢阻肺和认知损伤关系中的另一缺陷可能是认知功能受损病人的慢阻肺没有得到全面诊断。认知和功能损伤对用于确诊慢阻肺的呼吸量测定法的效果有不利影响。通过研究群体的不同（严重或较少严重的通气限制，重度或气度低氧血症）以及应用神经心理学测验，观察到的大量的慢阻肺患者认知功能障碍发病率与受影响的认知功能域的异质性之间的差异得到解释。

文献原文》》》Chronic obstructive pulmonary disease and cerebrovascular disease: A comprehensive review.

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