3.药物治疗 成功地使用氨茶碱栓剂以减轻新生儿呼吸暂停，最初报告于1973年，尽管由于无法预测其吸收情况而不再推荐使用这一给药途径，甲基黄嘌呤(包括氨茶碱、茶碱和咖啡因)仍是目前治疗新生儿呼吸暂停的主要药物。它们对三种类型的呼吸暂停均有效，且对与呼吸系统或神经系统疾病有关的新生儿呼吸暂停亦有效。在新生儿早期预防地使用甲基黄嘌呤，可减轻或防止呼吸暂停或呼吸衰竭的发展。它们不能缩短RDS的病程，但有助于拔管及(或)防止因呼吸暂停而重新插管。再者，研究也支持对有可能出现呼吸暂停的足月新生儿及婴儿使用茶碱。但茶碱不会较快地终止早产儿的呼吸暂停。甲基黄嘌呤可能的作用机制有以下几点。

　　(1)增加对二氧化碳的敏感性：它们可以增加呼吸中枢对CO2的敏感性，及(或)降低呼吸中枢对CO2反应的阈值。CO2反应曲线上升更加左移，因此，通气对CO2的反应更有力，在较低的CO2水平通气亦充足。

　　(2)兴奋呼吸中枢：使呼吸中枢发放冲动增加，从而增加通气。小剂量茶碱亦可发挥这种呼吸中枢驱动的兴奋作用，故建议使用小剂量茶碱来治疗呼吸暂停，然而，使用通常推荐的剂量，以上两个作用可能相互促进。甲基黄嘌呤通过抑制磷酸二酯酶，增加促进呼吸中枢的神经介质CAMP来发挥其作用。腺苷及其类似物使呼吸抑制，茶碱治疗有效的机制可能是通过阻断腺苷受体而起作用。

　　(3)改善呼吸肌功能：呼吸肌的疲劳与呼吸暂停有关，而甲基黄嘌呤能增加膈肌收缩力，缩短疲劳肌肉的恢复时间。

　　(4)影响甲基黄嘌呤作用的因素：包括增加神经肌肉传递、提高呼吸肌的紧张性，以增加肺功能残气量而更好氧合;促进代谢平衡，如增加血糖;及增加代谢率和儿茶酚胺的释放，以增加通气。

　　氨茶碱，首次剂量5mg/kg，20min内静脉滴注。12min后给维持量，2.5mg/kg，每隔12小时静点或灌肠一次;枸橼酸咖啡因，首次剂量20mg/kg，维持量5～10mg/kg，1～2次/d，口服或静点。应监测药物血浓度，前者有效血浓度为5～15μg/ml，后者为5～25μg/ml，疗程5～7天。

　　理想的茶碱及咖啡因的血浆治疗浓度分别为5～15mg/L与5～20mg/L。要达到与维持这一水平，茶碱的口服或静脉负荷量为5～6mg/kg，继之以2～4mg/(kg·d)分2～4次给予维持。咖啡因的负荷量为10mg/kg，枸橼酸咖啡因则为20mg/kg，静注或口服。维持量通常需要2.5mg/(kg·d)(或枸橼酸咖啡因为5mg/(kg·d)，以维持咖啡因的血液浓度在5～20mg/L。双盲法试验表明茶碱与咖啡因的效果完全相同。咖啡因的血浆半衰期约为100h，可1次/d给药，不必要做频繁的治疗监测。茶碱的血浆半衰期约30h，由于其药物动力学有较大个体差异性，其血浆水平可能波动，故需要定时做血药浓度监测及对药量进行相应调整。在新生儿茶碱甲基化即为咖啡因。在稳定状态下，血浆茶碱/咖啡因比率有时达0.30～0.40。因此甲基黄嘌呤总的药效为这两种均具有药理活性的药物的总和。

　　在良好监测条件下使用甲基黄嘌呤相对安全，副作用主要为其药理学效应过强，且与剂量相关。没有多少证据表明咖啡因较茶碱能更有效地减少呼吸暂停发作的次数。由于咖啡因的副作用要在其血药浓度高出治疗浓度许多时才出现，因而似乎毒性较少，并有较高的治疗指数，咖啡因似乎是甲基黄嘌呤中较好的一种，但缺乏静脉制剂。

　　不要忽视甲基黄嘌呤对全身的广泛影响。甲基黄嘌呤为中枢神经系统(CNS)兴奋剂，而可能引起紧张不安、易激惹、震颤及反射作用过强，但很少引起惊厥。茶碱可能引起窦性或室上性心动过速。与茶碱相比，咖啡因对中枢神经系统影响较大，而对心血管及外周系统的影响较小。在血药浓度较高时，常见的胃肠道反应有呕吐、喂养困难、腹胀及胃酸分泌增加。茶碱较咖啡因有更强的舒张平滑肌的作用，其肺血管舒张及支气管扩张的作用，有益于患有肺部疾患如慢性肺疾病的患儿，但快速静脉输入可导致外周血管扩张，血压下降。在治疗浓度范围，它们极少引起动脉导管开放。茶碱能增加肾血流量及肾小球滤过率，但其利尿及电解质紊乱作用不明显。甲基黄嘌呤可刺激胰岛素释放，增加血糖及血脂肪酸水平。血糖增加有益于伴有低血糖的患儿，但高血糖对极早产儿有害。增加的游离脂肪酸可能与胆红素竞争与白蛋白结合。但在治疗浓度范围这些副作用可以忽略。在通常使用的治疗剂量下，甲基黄嘌呤潜在的脑血管收缩作用不是主要问题，脑血流及氧合没有发生变化，晶体后纤维瘢痕的发生率也无增加。很难证实茶碱的使用与NEC之间的关系。在减少呼吸暂停发生同时，甲基黄嘌呤可能的确减少了NEC发生的危险性。基础代谢率可能轻微增加，这一作用的影响在摄入热量有限的早产儿尤其明显，可表现为体重减轻或体重不增和生长缓慢。尽管甲基黄嘌呤存在这些多种效应，尚未见有对患儿的生长发育造成严重影响的报道。

　　若在最理想的治疗水平下呼吸暂停仍持续存在，应注意寻找引起呼吸暂停的其他潜在病因。另一方面，甲基黄嘌呤治疗可能掩盖了以呼吸暂停为表现的其他一些情况，特别是新生儿败血症。应注意到有25%的新生儿，特别是极低体重儿，可能对甲基黄嘌呤无效，此时可能需要辅助通气或选择其他药物治疗。

　　多沙普仑(doxapram)是一呼吸兴奋剂，用于治疗茶碱治疗无效的持续性新生儿呼吸暂停。对呼吸暂停的初期治疗，其疗效并不优于茶碱。其副作用如流涎、紧张不安、肝功损害、胃肠道刺激及高血压限制了它的应用，但开始以0.5mg/(kg·h)小剂量持续静注，需要时慢慢增加到2.5mg/(kg·h)，这些副作用可减少。尽管其衍生物keto-doxapram副作用很少，它的广泛使用仍有待于进一步的药物动力学研究。其他一些可用于治疗新生儿呼吸暂停的药物包括：阿米三嗪(都可喜)及内啡肽的拮抗药如纳络酮。它们的治疗价值仍有待于证实。

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