5岁男婴反复咳嗽、气促2个月余。婴幼儿喘息是婴幼儿呼吸道常见症状，发病率很高，病因大致可分为哪三类？

【病情介绍】

患儿，男，5个月，因“反复咳嗽，气促2个月余”于2011年3月27日就诊于浙江省人民医院儿科。

该患儿2个月余前无明显诱因下出现咳嗽，呈阵发性连声咳，较剧，有喉头痰鸣，伴气促，偶有发绀，病程中间断发热，体温波动于38～39℃，高热时无寒战，无惊厥，有鼻塞、流涕，无呕吐、腹泻，无皮疹，曾在当地医院先后住院3次，每次痰培养均为“肺炎克雷伯杆菌”，诊断为“重症肺炎，先天性心脏病：房间隔缺损，婴儿湿疹，发育迟缓，右侧腹股沟斜疝，肝功能损害”，先后给予“头孢他啶18天，亚胺培南-西司他汀7天及红霉素”治疗后，期间体温降至正常，咳嗽、气促好转，但停药3～4天后，症状又出现反复，3天前患儿又出现咳嗽、流涕，伴气促，奶量稍有下降，尿量可，今来我院门诊，为求进一步治疗，故收入院。

患儿出生后即发现先天性心脏病：房间隔缺损，右侧腹股沟斜疝，有湿疹史。出生史为G2P1，足月剖宫产，出生体重2500g，否认窒息抢救史。现5月龄，抬头尚不稳。否认“哮喘”家族史。

入院时查体：T 36.6℃，P 120次/分，R 44次/分，体重6.5kg。营养发育欠佳，神志清，精神好，颜面部可见湿疹，咽部充血，两肺闻及较多痰鸣音及哮鸣音，心前区可闻及Ⅱ级收缩期杂音，腹软，肝肋下1.0cm，左侧阴囊肿胀，透光试验阳性，NS（－）。

实验室检查：血常规：WBC：16.62×109/L，N：25.5%，L：55.9%，E：11.1%，HGB：135g/L，PLT：292×109/L，CRP：4mg/L。生化：总蛋白：70.4g/L，白蛋白：43.5g/L，球蛋白：26.9g/L，ALT：36U/L，AST：53U/L，BUN：2.86mmol/L。免疫球蛋白：IgG：9.33g/L，IgA：0.26g/L，IgM：2.15g/L。TORCH（－），痰培养（－），血培养（－），MP-DNA（－），PPD（－），尿CMV-DNA（＋）。

胸片：两肺可见斑片状影。

诊断：

1．急性支气管肺炎。

2．先天性心脏病：房间隔缺损。

3．发育迟缓。

4．右侧腹股沟斜疝。

5．左侧鞘膜积液。

6．巨细胞病毒感染。

治疗和转归：

住院后给予吸氧、吸痰；异丙托溴铵溶液250μg＋特布他林2.5mg＋布地奈德1mg雾化q8h，5天后改为异丙托溴铵溶液250μg＋布地奈德0.5mg每日两次雾化，连续 5天治疗；给予头孢哌酮/舒巴坦抗感染；氨溴索、猴枣散化痰及酮替芬口服抗过敏等对症治疗。

入院第3天咳喘稍有减轻，两肺痰鸣音及哮鸣音减少。第5天咳喘明显减轻，两肺可闻及痰鸣音，雾化给予减量。第8天咳喘消失，仅闻及少许痰鸣音。第9天右侧斜疝嵌顿，至浙江省儿童医院外科门诊成功手法复位。第10天出现发热、呕吐、腹泻，伴咳嗽、气喘加剧，查体两肺满布痰鸣音及哮鸣音。

复查血常规：WBC：24.57×109/L，N：62.1%，L：30.3%，CRP：21.4mg/L。肝功能：ALT：95U/L，AST：115U/L。大便轮状病毒：（＋）。给予吸氧、吸痰；改为异丙托溴铵溶液250μg＋布地奈德1mg＋生理盐水2ml q8h雾化；改美罗培南抗感染；IVIG支持及静脉补液等治疗。

入院后第12天体温下降，咳喘减轻。第17天腹泻消失，仅有少许咳嗽，两肺仅闻及少许粗湿音，故停用美罗培南，继续雾化治疗。第21天几乎无咳，两肺少许痰鸣音，给予出院。

出院后治疗：生理盐水 2ml＋异丙托溴铵250μg＋布地奈德 0.5mg bid，7天后改为每日1次，继续连用7天。2周后电话随访，患儿无再发咳喘，当地医师给予停药。

重要提示

1．5月龄男婴，生后即发现多种先天性疾病，有湿疹史。

2．病情反复，以咳嗽、气促为主要症状，伴间断发热、奶量下降、活动减少、体重增长缓慢。

3．外周血嗜酸性粒细胞11.1%，痰培养为“肺炎克雷伯杆菌”，胸片：两肺可见斑片状影。

4．给予抗炎、平喘等治疗后，症状能好转，但停药3～4天后，症状又反复。

5．给予较长期的平喘雾化维持后，症状未再发。

【讨论】

婴幼儿喘息是婴幼儿呼吸道常见症状，发病率很高，其发病高峰为2～5月龄[1]，50%的婴幼儿至少有2次或2次以上的喘息发作[2]，出生后头3年喘息的婴幼儿中有40%喘息持续至6岁[3]。在如此高发的喘息患儿中，喘息的病因、频度、程度以及预后因人而异。引起喘息的病因大致可分三类：①气道腔内物体阻塞：如分泌物、异物；②气道壁外压迫：如肿大的淋巴结、肿瘤；③气道本身引起的狭窄：如支气管痉挛、气道炎症水肿、气道重塑等。儿童喘息性疾病临床表现具有多样性，不同的病因引起的喘息临床表现不同，包括起病时间、发作频度、喘息终止时间和对治疗的反应。

喘息在5岁以下学龄前儿童是非常常见的临床表现，非哮喘的学龄前儿童也会发生反复喘息。我国儿童哮喘诊治指南中[4]将5岁以下儿童喘息分成三种临床表型：①早期一过性喘息：多见于早产和父母吸烟者，喘息主要是由于环境因素导致肺的发育延迟所致，年龄的增长使肺的发育逐渐成熟，大多数患儿在生后3岁之内喘息逐渐消失。②早期起病的持续性喘息（指3岁前起病）：患儿主要表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息，本人无特应症表现，也无家族过敏性疾病史。喘息症状一般持续至学龄期，部分患儿在12岁时仍然有症状。小于2岁的儿童，喘息发作的原因通常与呼吸道合胞病毒等感染有关，2岁以上的儿童，往往与鼻病毒等其他病毒感染有关。③迟发性喘息/哮喘：这些儿童有典型的特应症背景，往往伴有湿疹，哮喘症状常迁延持续至成人期，气道有典型的哮喘病理特征。但是应该注意，第1、2种类型的儿童喘息只能通过回顾性分析才能作出鉴别。因此，该病例中的患儿目前仅5月龄，虽属于早期起病的1型或2型，但尚不能将其具体归类为哪种类型。儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制，因此不宜在对患者进行初始治疗时即进行如此分类。


在国外，Martinez[5]提出了在婴幼儿期预测哮喘的指标，哮喘预测指数能有效地用于预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。具体内容为：在过去1年喘息≥4次，具有1项主要危险因素或2项次要危险因素。主要危险因素包括：①父母有哮喘病史；②经医师诊断为特应性皮炎；③有吸入变应原致敏的依据。次要危险因素包括：①有食物变应原致敏的依据；②外周血嗜酸性粒细胞≥4%；③与感冒无关的喘息。符合以上条件的患儿有3/4在6～13岁时仍有哮喘症状，不具备以上条件者，68%在学龄期无哮喘发作。本病例中的患儿，在3个月内已反复喘息发作5次，且具有1项主要危险因素（经医师诊断为特应性皮炎）和1项次要危险因素（外周血嗜酸性粒细胞≥4%），因此，该名5月龄的患儿哮喘预测指数阳性，是一名可能发展为持续性哮喘的高危儿。

尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻学龄前儿童喘息发作的严重程度和缩短喘息时间。因此，对于反复喘息而抗生素治疗无效的学龄前儿童建议使用抗哮喘药物诊断性治疗2～6周后进行再评估。必须强调，学龄前喘息儿童大部分预后良好，其哮喘样症状随年龄增长可能自然缓解。因此，对这些患儿必须定期（3～6个月）重新评估以判断是否需要继续抗哮喘治疗。

研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，气道反应性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因，与β受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导[6]，幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感[7]，婴幼儿β受体发育不成熟且稀少，反复使用β受体激动剂后气道内β受体数量和敏感性均下降，易产生耐受性[8]。因此，胆碱能受体拮抗剂在治疗年幼儿喘息中疗效更为显著。

作为阿托品的第四代衍生物，异丙托溴铵具有高选择性抗胆碱能效应，可产生舒张支气管作用。它是一种水溶性季胺类药物，可降低经黏膜表面的吸收率，并且不易透过血脑屏障而减少中枢神经的侵入性。该药口服不易吸收，所以很少被全身吸收（＜1%），即使在实验给药高达1000μg时也不会产生明显药物毒性，临床安全性显著。临床主要采用雾化/气雾吸入给药。雾化吸入后直接进入气道，作用于胆碱能节后神经节，吸入后5～10分钟起效，30～60分钟达最大效应，能维持4～6小时。阻断支气管平滑肌M3胆碱受体，可有效地解除平滑肌痉挛，阻断黏液腺M1和M3受体，减少黏液分泌，对哮喘患者的大、小气道均具有较强的支气管舒张作用。其半衰期为3～4小时，多次用药不会导致耐受，全身不良反应轻微。

在本病例中，该患儿入院前已反复咳嗽，气促2个月余，曾在外院使用过多种抗生素及雾化吸入治疗，用药后效果显著，但症状缓解后立即停药，症状又出现反复。入我院后对患儿进行整体评估后认为，该患儿是一名早期起病的哮喘高危儿，且因其又同时存在先天性心脏病：房间隔缺损，发育迟缓，巨细胞病毒感染，免疫功能低下等问题，因此导致其病情反复，迁延难愈。因此在该患儿入院后，我们选择了异丙托溴铵250μg、特布他林2.5mg、布地奈德混悬液1mg联合雾化吸入一天3次，病情好转后撤除特布他林，考虑到其婴幼儿M受体高表达及先天性心脏病，对于药物的安全性要求更高。雾化异丙托溴铵溶液，不仅有效地控制了喘息症状，而且显著减少了痰液量。目前国内的观念认为如哮喘预测指数阳性，则建议按哮喘规范治疗[4]。由于该患儿哮喘预测指数阳性，其感染后的气道高反应性可持续存在，故出院后仍需较长时间的雾化吸入治疗。该患儿出院后仍坚持布地奈德混悬液、异丙托溴铵溶液联合雾化吸入，建议2周后复诊进行再评估以判断是否需要继续抗哮喘治疗。但当地医师认为患儿无再发咳喘，无须再继续雾化治疗，故建议其停药，此后该患儿失访。由此病例可见，在我国联合雾化吸入疗法治疗婴幼儿反复喘息仍面临许多问题和挑战，如对联合雾化吸入疗法的优势认识不足，即便了解到雾化吸入疗法的优势，但对于如何选择药物以及如何配伍药物都存在一些问题，治疗疗程和使用剂量不规范，雾化吸入疗法不能很好地普及等。因此，如何在医务人员和患儿家长中，加大力度宣传推广规范、足量、足疗程的合理治疗理念，以便使患儿获得更安全、更佳地疗效刻不容缓。联合雾化吸入糖皮质激素、抗胆碱能药物及短效β2受体激动剂能有效控制婴幼儿的气道高反应性[9]，针对婴幼儿个体气道平滑肌M受体高表达的特性，吸入型抗胆碱能药物是婴幼儿控制喘息的最佳选择。

（浙江省人民医院 周 琴）

【评析】

喘息在5岁以下儿童中是非常常见的临床症状，指南将其分成三种表型，作者已有陈述。但无论何种表型，对于早期起病、反复喘息的婴儿有必要进行早期干预。尤其是那些哮喘预测指数阳性的婴儿，更应按哮喘规范治疗，定期随访。

该患儿存在先天性心脏病及腹股沟斜疝等先天缺陷，同时还存在围生期巨细胞毒感染，出生后发育迟缓。在哮喘预测指数方面有1项主要危险因素：医师诊断的特应性皮炎和1项次要危险因素：外周血嗜酸性粒细胞＞4%（11.1%），是哮喘高危婴儿。由于出生5个月内已有3次以上发作，若进一步了解病史在两次喘息间期有活动诱发的咳嗽或喘息，或是有非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽，则高度提示该患儿可诊断哮喘。指南指出：如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗；对于反复喘息而抗生素治疗无效的学龄前儿童建议使用抗哮喘药物诊断性治疗2～6周后进行再评估；对于这些患儿必须定期（3～6个月）重新评估，以判断是否需要继续抗哮喘治疗。因此对该患儿有必要在急性发作期治疗取得效果后，继续维持治疗较长时间。


该患儿住院治疗约3周，取得较好效果，在出院后曾坚持布地奈德混悬液、异丙托溴铵溶液联合雾化治疗，但仅2周后，即被当地医师建议停药并因而失访，非常可惜。建议医师应重视对哮喘的早期干预，对哮喘的治疗应坚持长期、持续、规范和个体化的原则。同时对该患儿还需要及早矫治他的先天缺陷，尤其是房间隔缺损的矫治，以减少其反复呼吸道感染的机会，减少喘息的发生因素。