作者：邵彦雄，周海文，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜科

口腔黏膜溃疡类疾病是口腔黏膜的常见病，可由免疫、遗传、系统性疾病、感染、环境等因素引起。其中，复发性阿弗他溃疡（Recurrent Aphthous Ulcer，RAU）属于最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，具有周期性、复发性、自限性特征，调查发现人群患病率达10～25%，且青少年居多。由于口腔黏膜中丰富的神经分布，RAU总是伴有疼痛，影响着患者的日常生活，如吃饭、吞咽和说话等。RAU病因及致病机制复杂，因此目前临床上RAU的治疗以局部对症治疗为主，治疗以减少复发次数、延长间歇期、减轻疼痛、促进愈合为主要目标。根据其严重程度可选择局部用药如类固醇激素及抗炎药物，或者系统治疗药物如泼尼松及免疫增强类药物。

除此之外，目前也有学者分别研究采用脂肪间充质干细胞、CO2激光和抗肿瘤坏死因子-α药物治疗口腔溃疡，均取得较为理想的疗效。RAU临床局部用药的常用剂型有口腔含漱剂、气雾剂、含片、口腔贴片、软膏剂及膜剂等。由于口腔局部用药会受到不断分泌的唾液及各肌群运动的影响，除膜剂之外，其他剂型用药都可能因有效作用浓度不足而受影响；同时这些剂型也存在作用时间不足的弊端。而膜剂则可克服以上不足，还能保护创面与减少外界刺激，在一定程度上达到减轻患者痛苦的效果。因此，寻找一种具有足够黏附力、良好生物相容性和合理经济成本的材料对膜剂的制作和临床应用至关重要。

1.壳聚糖的结构与生理性质

壳聚糖为几丁质经脱乙酰修饰后的产物，而几丁质是自然界中广泛存在于甲壳类生物支撑结构中的多糖，因此壳聚糖来源丰富广泛。壳聚糖是一种无规共聚物，其中包含β（1→4）D-葡萄糖胺和N-乙酰-D葡萄糖胺单位。一般而言，N-乙酰基脱去50%以上的就可称为壳聚糖。分子内高度乙酰化的区域会形成大量氢键从而加强双螺旋链的稳定，而随着脱乙酰率的升高，多糖链的舒展双螺旋结构和五重螺旋结构增多，并且由于氢键的减少，其在水中的溶解度也随之减低。在脱去乙酰基后留下的氨基使壳聚糖产生抗菌作用，且氨基数目越多，壳聚糖的抗菌效应越强。壳聚糖是一种具有生物降解性和生物相容性的多糖，无遗传毒性、细胞毒性和致畸毒性，可被体内溶菌酶和自由基降解；同时降解的产物低糖，能被生物体吸收，且可通过人工复合溶菌酶的方式控制其降解速率。

壳聚糖还具有抗菌消炎、促进伤口愈合、止血及免疫调节作用。壳聚糖表面的pH介于5.0～6.0之间，低于壳聚糖的pKa，因而壳聚糖可通过表面的阳离子与黏膜上皮细胞的阴离子结合。当壳聚糖膜与黏膜上皮细胞接触时，则会在接触面上形成一个双层电子结构，并通过电子转移产生吸力而引起黏附产生。且由于其阳离子特性，可与口腔黏膜表面的阴离子结合，提高了药物分子对黏膜的渗透性。

2.壳聚糖是口腔黏膜局部用药的理想载体

壳聚糖膜在口腔黏膜病的治疗研究方面，多以药物缓释系统的形式存在。利用其可调节的结构特征、良好的黏膜黏附性以及促进药物吸收的阳离子型多糖的特性，作为多种局部药物治疗或口腔颊黏膜给药途径的药物缓释系统。Irina等应用溶剂蒸发/铸造技术制成壳聚糖膜（4%w/w），经研究测定，纯壳聚糖膜呈酸性，可通过良好的溶胀性能以获得足够的黏附力。在搭载药物（5-ALA）后，黏附性虽有所下降，但仍可满足临床需要，且实验结果显示所制壳聚糖膜在模拟口腔环境中可较长时间（4h）保持其完整性。Chuantang等应用压铸技术制备壳聚糖膜，将其置于pH6.8的*盐缓冲液中15min，壳聚糖膜即充分溶胀。同时壳聚糖膜会随着腐蚀，吸水能力逐渐下降，然而虽然在120min时膜的腐蚀达到41.4%，壳聚糖膜仍能保持其完整性。壳聚糖这类生物黏附性聚合物需要通过水化来获得黏附性能，这意味着聚合物的溶胀性能会影响其黏附特性。

生物黏附性会在膨胀开始后立即出现，这时黏附力还并不强。吸收水后，本来卷曲或扭转的聚合物链会舒展，使聚合物的所有部分暴露出来，这样表现出来的性能即为黏膜黏附性。聚合物链舒展速度越快，则黏膜黏附性产生越快。所以聚合物的溶胀对黏膜黏附性有利，这样可对药物释放进行更好的控制，并提高聚合物与黏膜之间的接触面积及黏附力。因此，壳聚糖膜可作为口腔黏膜疾病治疗中的常规药物缓释系统。另外，也有学者对壳聚糖进行材料改性以进一步优化壳聚糖特性，如将*中的硫醇基通过共价键与壳聚糖结合形成硫醇化壳聚糖，壳聚糖良好的黏附性和增强药物吸收的性能可通过硫醇化得到进一步增强。

3.壳聚糖促进口腔溃疡愈合

Cigdem等利用谷胱甘肽和壳聚糖制成三种贴膜，分别为两者1∶1含量组、仅含有谷胱甘肽组和仅含有壳聚糖组，并观测贴膜对兔口腔黏膜切口愈合的作用，结果显示仅含有壳聚糖的组较其他两组愈合效果好，这表明壳聚糖对口腔黏膜愈合有较好的促进作用。在临床上已有使用壳聚糖对RAU进行治疗的报道且取得理想效果，何海波等将壳聚糖抗菌膜喷剂用于RAU的治疗，结果显示其总有效率达75%，疗效明显好于对照组中的锡类散；廖晓颖等发现壳聚糖抗菌膜喷剂治疗RAU总有效率达91.9%，明显高于碘甘油对照组。

4.总结

壳聚糖为存在自然中的几丁质经脱乙酰修饰后的产物，来源广泛，具有生物降解性和生物相容性，其抗菌、抗炎、促进黏膜愈合的特性为促进RAU的愈合提供了生理基础，且目前临床上已有将壳聚糖喷剂应用于RAU治疗的报道，保证了其可靠性。而膜剂具有保护创面、隔离外界刺激并减轻RAU患者疼痛的优势。因此，壳聚糖膜不仅可以作为RAU治疗药物的缓释载体，而且可作为RAU的保护性贴片达到减少疼痛、促进愈合的效果。随着研究的不断深入，壳聚糖膜必将在RAU的治疗中发挥更大作用。

来源：临床口腔医学杂志2017年1月第33卷第1期