多学科讨论：围孕期补充高剂量叶酸竟对4~5岁儿童有如此危害

2017年9月，发表在《Am J Clin Nutr》的由西班牙科学家进行的前瞻性出生队列儿童与环境（INMA）研究，考察了产妇补充高剂量叶酸对4~5岁儿童神经认知发育的影响。请看本期多学科讨论组临床药师各抒己见为您梳理本文看点——

背景：围孕期使用叶酸补充剂（FAS）预防子代神经管缺陷和保证正常脑发育的获益已经被很好认知。然而，产妇使用超过最大耐受量的FAS（UL；≥1000μg/d）对其子代神经认知结局的长期影响值得关注。

目的：研究妊娠期使用高剂量FAS与子代儿童4~5岁时神经心理发育之间的相关性。

设计：该多中心、前瞻性、母儿队列研究（INMA）在西班牙4个地区进行：阿斯图里亚斯、萨瓦德尔、吉普斯夸、巴伦西亚。纳入2003~2008年间的孕妇。其中1682对母子的数据纳入到最终分析。孕妇完成访谈式调查问卷，该调查问卷用来评估典型膳食叶酸摄入量，以及妊娠10~13和28~32周FAS的使用情况。使用麦卡锡儿童能力量表评估4~5岁儿童的神经心理发育评分。多元线性回归和Meta分析用于获得组合效果评估。

结果：围孕期，三分之一女性（502人）的FAS摄入剂量≥1000μg/d。该阶段，≥1000μg/d的FAS摄入剂量与儿童数个神经心理结局评分负相关：总体语言（β=-2.49；95% CI：-4.71~-0.27）、言语记忆（β=-3.59；95% CI：-6.95~-0.23）、大脑后皮质的认知功能（β=-2.31；95% CI：-4.45~-0.18）、左后皮质的认知功能（β=-3.26；95% CI：-5.51~-1.01）。

结论：围孕期使用超UL（≥1000μg/d）的FAS与儿童4~5岁时较低水平的认知发育相关。妊娠期FAS的剂量≥1000μg/d应该被监测，并尽可能预防，除非医生处方确证。

多学科讨论记实：

应考虑早期神经心理评估的有效性。据我们所知，这是首个前瞻性考察儿童早期不同年龄FASs对神经心理发育影响的研究。结果与西班牙梅诺卡岛儿童队列中一些MCSA评分报告的改善不一致。这项西班牙研究中，未收集孕期和FAS剂量的信息，然而，仅纳入了关于妊娠开始时FAS使用的封闭式问题（回答“是”或“否”）。

关于FA过度补充的问题也引发关注，因为未代谢的FA可能参与特定的不良反应，如贫血、认知损伤和一些慢性疾病。在妊娠女性中进行的研究已经表明高剂量FASs与后代发育不良影响之间的可能相关性，这也在动物研究中得以证实。

本研究有局限性。研究者校正了范围广泛的潜在混杂因素，尽管不能无视未知因素、剩余混杂因素或受试者随访脱落导致的偏倚的影响。此外，自我报告饮食和补充评估可能造成一些误分类，但报告中的任何不准确度应该是无差别的。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28724645

（选题审校：徐晓涵 编辑：吴星）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：这篇研究中对于孕妇FAS补充的测量是通过评估膳食中叶酸摄入量的问卷，及收集的是叶酸整体摄入量，而现实中，很多孕妇服用叶酸的剂量也普遍偏大，多在800-1000微克，再加上食物中的补充，整体叶酸量容易超过最大耐受量。这篇研究值得临床中反思，注意评估孕妇叶酸整体摄入水平，个体化补充。另外，也提供了一个研究思路，对于孕期常规补充的营养和必需物质的剂量对子代长期的影响值得关注。）