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作者：王勤泉、蔡健、武志刚，温州医科大学附属第一医院 泌尿外科

随着人类平均寿命的延长，人口老龄化，社会职业、教育、经济压力的增大以及医学技术的进步，加上中国"二胎政策"的开放，夫妻双方生育的年龄结构正在发生巨大变化，高龄妊娠(advanced maternal age)及高龄生育父亲(advanced paternal age)比例正在逐步增加[1]。目前，世界各国已普遍将年龄≥35岁的女性妊娠列为高龄妊娠，而在高龄生育父亲上尚未形成统一定论，有专家将40岁作为划分界限[2,3,4]。到目前为止，国内外已有大量关于对高龄妊娠对后代不良影响的研究报道[5,6]，但有关高龄生育父亲的研究报道国外却相对少见，国内甚至屈指可数。随着"二胎政策"的放开，我国人口将迎来一轮快速增长，但与此同时，我国高龄父母比例的增长，高龄对后代的影响也随之将增加，由于国内高龄生育父亲对后代的不良影响研究甚少，现就高龄生育父亲和后代认知研究做以下综述。

一、高龄生育父亲简介

由于卵子数量及绝经的原因，女性很早就意识到有限制她们生育的自然原因，而男性却很少能意识什么时候无法生育。事实上，不论在生理或者社会伦理角度，年龄对男性的生育影响比对女性的影响小很多，所以高龄生育父亲比高龄妊娠较少受关注。近几年，随着生殖医学中的辅助生殖技术平的不断提升，以及国外媒体报道高龄生育父亲的一些不良事件，高龄生育父亲这个概念及其对后代的影响越来越受到关注及认同[7,8]。

随着人类寿命的延长，社会众多原因以及广泛普及的避孕措施，使女性意外怀孕率大大降低，年轻父母第1次分娩年龄增加明显。除此之外，体外授精的成功，给了许多夫妇一种"安全保障" ：即使传统方法不能使他们怀孕，辅助生殖技术也能帮助他们生育。另外还有许多因素使夫妻双方生育的年龄结构发生变化，高龄妊娠及高龄生育父亲比例正在逐步增加。

关于高龄妊娠，来自2012年美国统计数据报告显示，自1967年以来，超过35岁怀孕的妇女数量达到历史最高水平[9]。更具体的数据显示，与美国上次人口普查相比，40～44岁的妇女生育率提高了2%，35～39岁提高了3%。然而在这个大数据时代，相比于高龄妊娠的数据统计已有诸多记载，高龄生育父亲的数据的收集却存在许多困难。有研究表明在所有新生儿出生信息中14%父亲的年龄没有被记录，而通过对有记录父亲年龄的资料分析，45～49岁男性中新生儿活产率从1980年的6.1‰上升到2007年的8.2‰[9]。这些统计数据普遍是在发达国家，例如，从1991至1999年德国男性的平均婚龄延长近2年[10]，2003年英国35～54岁的男性生育比例较10年前增加15%[11]。以上所有数据都指向一个趋势，男性生育的年龄在不断推迟。但这些数据远远不够，目前尚需要更多的数据为高龄生育父亲的研究提供理论依据，特别是国内需要加强重视及其深入研究。高龄生育父亲数据获取困难的一个最重要的原因是其目前尚无统一定义，有文献显示目前人口统计父亲生育平均年龄为27岁，而最常用划分高龄生育父亲的年龄界限是40岁[4]。

二、高龄生育父亲对后代认知的影响

众所周知随着女性生育年龄增加，后代染色体和基因异常的风险也随之增加，所以当高龄妇女准备妊娠时，遗传咨询就显得尤为必要，但是高龄生育父亲的年龄对后代健康的影响并未明确，使咨询工作有一定困难。目前高龄生育父亲对后代健康影响机制尚无定论，但其对后代不良影响是肯定的，丹麦的一项研究发现生育父亲年龄>45岁时，新生儿阿氏评分略微降低；另外有研究显示高龄生育父亲与新生儿出生低体重有关[12]。Alio等[13]研究提示高龄生育父亲能增加妊娠妇女的并发症发生率，有>45岁高龄生育父亲伴侣的女性更容易罹患高血压、胎盘早剥、前置胎盘；不仅如此，高龄生育父亲还增加了孕妇死产和早产率，提示胎儿在子宫中的发育与父亲和母亲的年龄都相关。除此之外，还有许多研究发现高龄生育父亲将增加后代癌症、先天性软骨发育不全症、Apert综合征和Marfan综合征等躯体疾病和遗传疾病的风险[14]。除此之外，目前越来越多的热点均关注在高龄生育父亲与后代认知的关系上。

1．高龄生育父亲与自闭症：

自闭症(autism)是神经发育障碍的一种，通常在儿童3周岁后表现为社交障碍，主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。约有3/4的患儿伴有明显的精神发育迟滞，部分患儿在一般性智力落后的背景下某方面具有较好的能力。Kanner[15]在1968年最早报道高龄生育父亲与自闭症存在关联。虽然自闭症的病因不明，但是近期研究认为自闭症和基因与环境影响有密切的*，Hultman等[16]通过查询瑞士全国自闭症患者注册表，发现该国10年内出生婴儿例数(n＝1 075 588)中有883例报道的自闭症，通过荟萃分析，作者发现排除了高龄妊娠等因素的*后，自闭症的发病率和高龄生育父亲年龄呈正比，高龄生育父亲年龄>50岁的后代自闭症发病率是父方<29岁的2.2倍。因此认为高龄生育父亲和后代自闭症存在密切关系，父方>50岁的后代患自闭症的概率会增加2.7倍。Kong等[17]的研究中也提到相似的观点，他们对78组3口之家的全基因组变异率进行研究，通过全基因组测序，发现单核苷酸多态性的变异受到父亲年龄的巨大影响，简单地说，就是父亲的年龄决定了后代遗传突变的数量。Lampi等[18]通过研究芬兰的自闭症患者，发现高龄生育父亲是儿童自闭症的独立危险因素，与高龄妊娠无关。除了流行病学研究，还有Sampino等[19]通过建立高龄生育父亲小鼠模型进行研究，发现高龄生育父亲会提高自闭症发病率，且能影响多代后代。除此之外，还有许多近期发表的研究也指出高龄生育父亲与自闭症等基因遗传的疾病相关[20,21]。

2．高龄生育父亲与精神分裂症：

精神分裂症(schizophrenia)是一组病因未明的精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。流行病学研究表明，精神分裂症在人群中的终身患病率约为1%，是一种由遗传和环境因素共同作用所致的复杂性遗传疾病。Malaspina[22]在2001年提出高龄生育父亲的后代精神分裂症发病率增加的罪魁祸首是父方生殖细胞的新突变风险增加导致。进而研究提出散发的精神分裂症病例与普通人口相比，患者人群的父亲生育年龄偏高[23]。2011年有学者同样支持上述观点，认为生育父亲年龄可以作为后代精神分裂症发病率的高危因素，除了与发病率相关外，还证实了高龄生育父亲与精神分裂症的临床症状严重程度相关[24]。另有研究调查了50 087名瑞典成年男性，最终认为高龄生育父亲是后代精神分裂症发展的独立危险因素[25]。此外，Malaspina等[26]通过研究端粒长度，发现高龄生育父亲、家族史均是精神分裂症的独立危险因素。Hui等[27]研究了191例首发精神分裂症患者，并发现高龄生育父亲能增加首发精神分裂症的复发率。全基因组相关研究(GWAS)发现精神分裂症患者的父亲年龄效应基因FGFR1和FGFR2旁有高信号表达[2]。

3．高龄生育父亲与其他认知：

双相障碍也是近期研究热点，一项瑞典的研究针对13 428例由两家独立的医院诊断为双相障碍的患者，排除了母亲年龄、社会经济地位、精神病家族史后等影响因素后，发现当父亲生育年龄>55岁时，后代被诊断为双相障碍的概率是平均发病率的1.37倍[28]。21-三体综合征，又称"唐氏综合征" ，其高危因素是高龄妊娠，但其与高龄生育父亲的关系研究甚少，近期有报道称当父方年龄>35周岁时，会增加21-三体综合征发病率[29]。除此之外，近几年还有许多研究表明高龄生育父亲与其他神经和神经精神疾病相关，包括阿尔兹海默症、难语症、神经管缺陷和癫痫等。另外，也有研究认为高龄生育父亲与后代一般智力相关，但相关性不如上述几个临床明显的神经发育障碍紧密。早年的研究认为高龄生育父亲与后代在神经认知测试中表现差相关[30]，另外有研究证实，父亲生育年龄偏小和偏大的后代智力都偏低[31]。这个研究与之前的高龄妊娠与后代超常的智力的观点截然不同[32,33]。后代神经性食欲缺乏现在也被认为与高龄生育父亲相关[34]。

三、高龄对父方生育影响的机制

目前的研究认为，父亲生育年龄大对子女罹患精神分裂症等疾病的风险作用可能与精子的发生有关[35,36]。男性和女性的生殖细胞发育有很大不同，在一生当中，精子的细胞分裂远多于卵子。女性生殖细胞在母体子宫内早已完成有丝分裂，然而男性在进入青春期后，精原细胞要每16天进行1次有丝分裂，到20岁时约经历了150次有丝分裂，到50岁约经历了840有丝分裂，因此，男性随着年龄增加，复制产生基因突变的概率远远大于女性[37,38]。理论上，这样的随机突变可能发生在23条染色体上的任意部位，可以是点突变，也可以是拷贝数变异等染色体结构异常。此外，父系基因组印记作用异常也可能增加子女认知功能[39]产生变化。基因印记作用决定从亲代遗传的基因能否表达，当生父传递而来的基因被印记，则该基因不表达，子代中只有生母传递而来的等位基因表达；反之亦然。DNA上碱基的甲基化作用是常见的印记方式，当基因上某个关键部位，如启动子序列被甲基化，该基因则进入沉默而不表达。通常情况下，基因是否发生印记作用是相对稳定的。但随着男性年龄的增大，精子发生过程中DNA上碱基甲基化和去甲基化功能失调，可能造成父系印记作用。

四、结语

在重视优生优育的今天，后代的健康是备受关注的重要事件，一些先天性疾病可以早发现早治疗，但是认知方面的疾病，是在较迟表现或者在后天才发病的，这是难以预防的问题。对于父方年龄较大考虑生育患者，建议像高龄妊娠一样进行遗传咨询。此外，国内学者也需要对高龄生育父亲问题加以重视，在高龄生育父亲对后代认知功能影响方面尚需更多的数据采集与研究分析，才能更加深入研究影响机制，达到预防与优生优育目的。

来源：中华医学杂志, 2017,97(14)