本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(10) : 721-723

作者：汤静燕

根据有完善儿童肿瘤登记系统的美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(surveillance, epidemiology, end results，SEER)报告，1973至2010年15岁以下儿童癌症年发病率为155/100万，其中约30%为白血病，20%为颅内肿瘤，10%为淋巴瘤，而另外40%主要为各种恶性实体瘤。近半个世纪以来，发达国家儿童恶性实体瘤的预后也有长足进步，5年生存率已达约80%。我国至今尚未建立国家水平儿童癌症登记系统，因此确切的全国儿童癌症发病率和预后数据缺失。近20年来我国儿童急性白血病临床诊断和治疗均有了巨大的进步，但儿童恶性实体瘤进步相对缓慢，尤其在欠发达地区，仍然常有病例进入诊断和治疗误区。恶性实体瘤的诊断与治疗与白血病不同，白血病涉及的专业相对少，主要是血液专科和检验专业，检验项目常常在各医院或第三方之间可以得到共享，成人白血病也有庞大的数量，成人白血病检验技术发展也使儿童白血病得益。而恶性实体瘤的常见肿瘤谱与成人不同，多数较罕见；再者恶性实体瘤诊断和治疗涉及多个亚专业，主要核心专科包括外科、内科、放疗科、影像学科和病理科，各个专科只是全程工作的一部分，亚专业性强并且相互不可替代，需要各亚专业间密切沟通配合，其中某一个亚专科缺席或配合不佳就可能影响到患儿的诊断、治疗，最终影响预后，而目前的医院管理体制和繁忙的医疗任务常常不利于多学科协同工作模式的展开。现就当前儿童实体瘤领域的发展做简要述评。

一、儿童恶性实体瘤临床工作模式

1．多中心协作研究模式：

儿童肿瘤年发病率低，均以100万为基数进行报告，单中心病例累积缓慢，难以达到临床研究所需的样本量，因此催生了地区性甚至国际性多中心合作临床研究的发展。美国在20世纪60年代后期首先开创了儿童肾母细胞瘤多中心临床合作研究的模式(NWTSG-1，1969—1973)，通过这一研究方式解决了实验室无法解决的临床问题，通过临床大样本随机对照研究证实，小于2岁的组织学预后良好型(FH)Ⅰ期患儿没必要术后进行放疗；而长春新碱、更生霉素联合应用对FH型Ⅱ、Ⅲ期疗效优于两种药分别单用[1]。从此使从事少见病(罕见病)尤其是儿童肿瘤临床科学家认识到这一临床研究方式的重要性和必要性。多中心临床研究方式的解决了大量的临床实际问题，如肾母细胞瘤长短疗程疗效对预后影响、自体移植对高危神经母细胞瘤的预后影响、靶向药物的有效性等等问题。欧美发达国家这一先进的临床研究方式也逐步向欠发达国家地区推广并同样得到临床研究所需要的可靠结果，2017年5月Cancer报告了南美3个国家27个中心422例病例的多中心非转移性可手术切除骨肉瘤随机分组研究，对比31周大剂量甲氨蝶呤(MTX)12 g/m2＋阿霉素＋顺铂后随机分组是否口服低剂量环磷酰胺和足叶乙甙再维持化疗71周对预后的影响，结果表明2组5年无事件生存率(EFS)分别为61%和64%，预后无差别[2]，以此向同领域临床医生提供可靠的研究结果，即骨肉瘤小剂量维持化疗对改善预后无效。由于发病率低下，这些大样本研究不可能在单一中心完成，而只有多中心才有可能，结果必然对进一步的临床研究和进步产生影响。

2．多学科协同工作模式：

现今实体瘤完整的诊断除了疾病名称(如肾母细胞瘤)外，还需要病理分型、分期(临床及病理分期、术前术后分期)、分子标记、根据分组标准的临床危险度分组诊断；如神经母细胞瘤(NB)完整诊断应该有以下信息"NB、病理预后良好型、4期(伴骨髓转移)、不伴N-MYC扩增、临床高危组"；完整而精确的诊断影响到化疗方案(强度和时间)、是否放疗的选择，而完整诊断必需要影像学、外科(手术所见)、病理科密切配合才能综合完成；病理诊断及分型、分期常有国际认可的通用标准，我们必须遵循国际通用标准才能在国际上进行有效交流。实体瘤治疗常包括外科手术、内科化疗、放疗，也需要各专业密切配合、患儿在各专业间无缝交接，才能使综合治疗有效实施以保证达到最佳疗效；如肾母细胞瘤Ⅲ期，是先化疗还是先手术(活检或切除)？如先化疗，何时手术为宜？何时放疗为宜？这些通常在治疗方案中有原则性说明，但并没有限定日期，也需要在影像学、外科、内科和放疗科之间进行有效沟通落实。儿童肿瘤多学科协同工作模式在发达国家已成为惯例，在美国如不具备与儿童肿瘤相关的多学科团队，医疗保险公司就可能拒绝支付医疗费用。

二、实体瘤的化疗

化疗对大部分实体瘤有效，常是综合治疗的重要部分，但通常不能通过单纯的化疗获得治愈，也不是所有病例均需化疗，需要依据其他临床特征和病理诊断来确定是否需要化疗。一般来说，低度恶性实体瘤或上皮性癌症常常对化疗敏感性有限，化疗前应仔细分析利弊。颅外实体瘤例如NB、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、生殖细胞性肿瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、肝母细胞瘤，除手术外，几乎均需要化疗作为综合治疗的一部分。其中少数预后极好的Ⅰ期病例可能不需要化疗，如NB 1期、恶性生殖细胞瘤Ⅰ期、肝母细胞瘤纯胚胎型Ⅰ期常可在术后仅作临床密切观察。与白血病不同，实体瘤化疗常由周期非特异性化疗药物组成，除骨肉瘤将高剂量MTX作为化疗方案组成部分外，其他实体瘤很少采用抗代谢药物。非周期特异性化疗药物毒性较大，安全剂量范围较小，远期毒性也常较周期特异性抗代谢药物明显，如蒽环类药物累积剂量大于320 mg/m2时可能导致远期心肌功能障碍，烷化剂类药物如环磷酰胺累积剂量大于10 000 mg/m2时男性生育功能可能受影响、并可能存在致癌性并诱发第二肿瘤，铂类药物可能导致远期听力影响和肾小管功能受累，博来霉素可能导致远期肺功能影响。因此化疗并非越强越好，在临床上均根据预后因素分为多个亚组，如NB各亚组治疗强度从仅术后观察直至造血干细胞支持下的超强化疗[3,4,5,6]。

三、手术治疗

手术治疗是儿童实体瘤不可缺少部分，大部分肿瘤需要手术切除原发肿瘤，少数化疗后残留的孤立性转移瘤也需手术切除。通常骨肉瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤原发病灶在化疗后几乎没有完全消失的可能，因此不可避免地需要手术。而其他一些肿瘤中，如横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤、恶性生殖细胞瘤，有极少数病例在化疗后肿瘤完全消失而失去手术指征。需要临床尤其是外科医生注意的是如何确定手术的强度，合理选择手术方式。一般原则是如肿瘤不能完全切除或已有远程转移，初诊时仅需创伤最小但能获得足够病理标本以明确诊断即可。大创伤的部分或大部分肿瘤切除一般对临床预后无实际意义，反而可能因为手术创伤而延迟了化疗时机使疾病进展。可能造成对生命质量影响的手术治疗应尽量避免，如骨肉瘤在截肢手术前应仔细评估有无保肢手术可能。头面部手术也应充分考虑对容貌影响，大部分病例对化疗敏感，可先进行化疗，肿瘤缩小后再手术切除，尽可能避免毁容性手术对终身外貌的影响。而对于Ⅰ期的局部肿瘤，如无化疗指征也应进行仔细远程随访观察。

四、放疗

虽然放疗在实体瘤中的应用指征越来越严格，部分疾病已放弃应用放疗，如肾母细胞瘤预后良型Ⅰ、Ⅱ期、NB中危组。但放疗目前仍然是一些实体瘤综合治疗的重要部分，如脑瘤、肾脏肉瘤、横纹肌肉瘤、原始神经外胚层瘤等。骨肉瘤一般对放疗不敏感，因此常不作为一线治疗手段，仅用于姑息性(局部疼痛)症状控制。一般不推荐放疗作为恶性生殖细胞性肿瘤的一线治疗，但对复发或局部难于控制病例可以考虑放疗。而对于低度恶性的软组织肉瘤、上皮性癌症一般也不推荐放疗作为一线治疗。

儿童放疗应有儿科特长专业医生实施，除了确定放疗野、剂量和分割剂量外，儿科另外的特征就是如何保证患儿镇静、制动，以确保准确的放疗野。在各个肿瘤的治疗方案中，放疗的时机也不同，如化疗前、化疗中和化疗结束后。主要考虑以下综合因素确定放疗时间：(1)与化疗相比放疗对局部肿瘤控制的有效性；(2)放疗对放疗野造血的影响是否影响后续全身化疗实施；(3)单纯放疗而延迟全身化疗造成微小远程转移灶进展的可能性；(4)全身化疗与局部放疗控制有效级别：容易远程转移者一般先全身化疗，如NB；(5)患儿年龄也是一个需考虑的因素[7]。

五、造血干细胞移植

对于儿童恶性实体瘤高危组，一般均需要较为强烈的化疗，甚至在干细胞支持下强化疗。根据美国2012年发布的"有效医疗项目调查-儿童造血干细胞移植"，通过大量循证研究，在儿童实体瘤中自体(或选择性异体)造血干细胞移植可改善预后的疾病包括NB高危组或复发或难治组、中枢神经系统胚胎性肿瘤有残留或复发组、恶性生殖细胞性肿瘤复发组，但在儿童肿瘤其他情况或疾病中均未被证明有效。新近Lancet Oncol报告一项18个国家128个中心参与的高危NB 676例大样本多中心随机临床研究，结果表明NB自体造血干细胞时白消安＋马法兰的预处理方案疗效优于由卡铂＋足叶乙甙＋马法兰组成的预处理方案，从临床实际疗效说明了白消安在高危NB作为自体造血干细胞移植预处理方案之一药物的重要性[6]。我国自体造血干细胞移植对高危NB预后的影响十分有限，其原因可能是我国缺少作为预处理方案重要药物的白消安和马里兰静脉用制剂，大部分预处理方案中不包含这2个药物可能是影响预后的重要原因之一。异基因造血干细胞移植在实体瘤中应用报告较少，德国Rupper教授报告(新加坡国际小儿肿瘤VIVA-2017会议)在难治性NB异基因移植后再给予GD2抗体治疗，疗效取得了一定的进步，我们期待有所突破。

六、现代生物技术的影响

现代生物技术发展迅速，尤其是肿瘤标记(基因、蛋白水平、细胞增殖调控通路)、靶向治疗、免疫细胞治疗等。如今已明确有些基因或蛋白标记有助于临床诊断与鉴别诊断，其中有些可能成为靶向治疗的靶标。靶向治疗在实体瘤治疗中有确切疗效的是GD2抗体，据报告综合治疗中抗体的应用确实改善大年龄晚期NB的预后[8,9]。随着嵌合抗原受体修饰的T(CAR-T)细胞免疫治疗技术的进步，也有报告改良CAR-T细胞技术应用于儿童实体瘤，但尚未有临床确切成功的报告[10]。对儿童实体瘤，有报告将CD171、GD2作为CAR-T的靶标进行研究，但尚未有突破进展[11]。

七、*与展望

综上所述，儿童实体瘤的诊断与治疗进步较快，精确完整的临床诊断对治疗的选择十分重要，治疗常为综合性，这均依赖于有效的多学科协同工作相互配合，我们在这一方面仍需努力*。而限于实体瘤的低发病率，只有大样本多中心协作研究才能解决影响临床预后的实际问题，我国在这一方面仍有极大的改善余地，需要共同努力。现代快速进步的生物学技术也为本类疾病预后的突破性改善创造遐想的空间。

参考文献（略）