儿童皮肤病学既是皮肤病学的一部分，又是一个相对完整独立的体系。儿童皮肤病有其独特性，主要表现在儿童的皮肤组织结构、生理代谢、疾病谱及其对局部和系统用药的代谢特点均与成人有较大的差异。但儿童皮肤病又是我们人类皮肤某一个阶段的异常，有些表现持续至成年以后，有些甚至在成年阶段进一步演化，因此我们又需要用整体的观念去看待儿童皮肤病的发生、发展和演化，而不能将两个阶段完全割裂开来。现代医学技术特别是分子生物学与免疫学的发展，带来了皮肤病学多方面认识的革命，毫无疑问，也影响了儿童皮肤病学的发展，尤其体现在遗传性皮肤病、变态反应性皮肤病、感染性皮肤病、肿瘤性皮肤病、激光医学与美容等多个方面。本文主要从这些方面进行回顾和展望。

1 遗传性皮肤病

在过去10年中，遗传性皮肤病在基因诊断、致病基因探索、产前基因诊断方面取得重要进展，基因治疗也进展迅速。

（1） 基因诊断：对于单基因遗传性皮肤病，基因诊断已是公认的诊断金标准。随着新一代测序技术尤其是外显子组测序、全基因组测序技术的出现，单基因病致病基因的探索与鉴定取得了惊人的进展：大部分常见的单基因遗传性皮肤病的致病基因已被发现，罕见的单基因遗传性皮肤病致病基因的发现也较以往难度明显下降。近年来，国内新发现的重要单基因皮肤病致病基因包括致遗传性大疱性表皮松解症的KLHL24基因（编码泛素连接酶底物受体）突变［1］、致PLACK 综合征（泛发性皮肤剥脱、白甲、肢端点状角化、唇炎及指节垫）的CAST基因突变［2］、致家族性反向性痤疮的NCSTEN基因（编码γ-分泌酶不同亚单位）突变［3］以及Olmsted综合征的致病基因TRPV3［4］和泛发性屈侧网状色素沉着症的致病基因POFUT1［5］等。

在技术层面，随着生物芯片及高通量测序技术的推广，基因诊断已可常规应用于临床，这对临床表型复杂、异质性强的疾病如遗传性大疱性表皮松解症、先天性鱼鳞病等的精准诊断具有得天独厚的优势。在此基础上，先天性鱼鳞病也不再单纯基于临床表型分类，而是结合不同的致病基因，分为非综合征型鱼鳞病（寻常型鱼鳞病、X连锁隐性遗传鱼鳞病、常染色体隐性遗传鱼鳞病、角蛋白相关鱼鳞病等）和综合征型鱼鳞病［6］。与此同时，在基因型-表型互相印证的过程中，临床上遗传异质性的种种现象得到解释，如棘状秃发性毛发角化病（KSFD）和毛囊鱼鳞病-秃发-畏光综合征（IFAP）其实都是由MBTPS2基因突变导致［7-8］；同样是角蛋白5基因，可以导致屈侧网状色素沉着症［9］、Galli-Galli综合征［10］以及单纯型遗传性大疱性表皮松解症［11］。

外显子组测序、全基因组测序技术的发展不但在单基因病领域贡献突出，对推动多基因病的认识也发挥了重要作用。脓疱性银屑病作为寻常性银屑病的异型，以往对它的发病机制并不清楚。2011年以来，利用全外显子测序发现在亚洲、欧洲、非洲多个种族的30%以上的脓疱性银屑病尤其是儿童期发病的脓疱性银屑病家系中，疾病呈与IL36RN基因相关的单基因遗传模式［12］。又如2017年，利用二代测序在4个特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）家系中发现8个重症AD患者携带CARD11基因杂合突变，并证实突变与疾病的发生相关，也就是说，部分重症AD的发生遵循单基因遗传病的模式［13］。可见，单基因遗传模式可存在于部分多基因病患者中，借此可将复杂的多基因遗传病从发病机制上进行区分，为探索不同的诊治方案打下基础。可以预见，未来基因诊断的重点将逐渐由单基因病向多基因病转移，多基因病中的遗传因素如嵌合、寡基因遗传、双等位基因、多等位基因等有望一一得到阐释。

（2） 产前基因诊断：基因诊断是产前基因诊断的基础，产前基因诊断主要针对单基因病开展。检测手段可分为胎儿皮肤活检及病理、胎儿DNA检测两种方式。随着分子生物技术的发展，基于DNA分析的产前基因诊断早已取代前一种方式，而后者根据胎儿组织获取方式不同分为绒毛膜取样、羊膜腔穿刺、无创性产前检测、植入前遗传检测。随着试管婴儿、生物芯片技术、高通量测序的兴起，近10年胚胎植入前遗传学诊断和遗传学筛查成为最快的发展部分，已可用基于单核苷酸多态性（SNP）分型的基因芯片、基于aCGH的染色体芯片技术或靶向测序对植入前胚胎进行基因检测鉴定［14］。

（3） 基因治疗：在世界范围内，遗传性皮肤病的基因治疗近年发展迅速，涉及的病种包括厚甲症、羊毛状发、遗传性大疱性表皮松解症等。其中，在人体实施开展的病种主要是遗传性大疱性表皮松解症。2006年，Mavilio等［15］从层粘连蛋白5-β3（LAM5-β3）缺陷的交界型遗传性大疱性表皮松解症（JEB）成人患者分离出表皮干细胞，将表达正常LAM5-β3 cDNA（编码LAM5-β3）的反转录病毒载体转染入干细胞，培养得到含正常基因的表皮移植物，经外科手术将9片移植物移植到患者的大腿区域；观察1年后发现，体外基因治疗JEB能实现功能性校正。2014年，欧洲和美国实验人员再次用同样方式治疗1例隐性遗传营养不良型表皮松解症（RDEB）患者，将表达全长Ⅶ型胶原基因的cDNA通过逆转录病毒载体导入表皮干细胞，再将培养的6片5 cm × 7 cm大小的表皮移植到患处，1个月后移植组织存活并修复皮肤，局部Ⅶ型胶原表达升高［16］。同样在2014年，Cogan等［17］针对无义突变导致的隐性遗传大疱性表皮松解症开展治疗，即将氨基糖苷类抗生素与RDEB患者的角质形成细胞和成纤维细胞在体外共同培养，发现氨基糖甙类抗生素可剂量依赖性抑制终止密码子效应，使成纤维细胞合成和分泌功能性Ⅶ型胶原，从而逆转RDEB患者的细胞表型，并且在体外证实，这些蛋白可*于真表皮交界处起作用，这为氨基糖苷类抗生素用于治疗终止密码子突变导致的遗传性皮肤病奠定基础［17］。在这里，氨基糖苷类抗生素其实是一种促通读药物，即利用药物提高核糖体对mRNA信息误读，将终止密码子当成有义密码子，使肽链延长。然而氨基糖苷类药物的毒性限制了其在临床上的广泛应用，最新研究表明氨氯地平可在体外细胞水平抑制无义突变所致的Ⅶ型胶原基因编码的mRNA降解，延长COL7A1转录本长度，有望成为治疗Ⅶ型胶原基因无义突变所致RDEB的一类新促通读药物［18］。

2 变态反应性皮肤病

儿童过敏性皮肤病中， AD患病率逐年升高，对儿童身心健康影响很大，在此详细阐述其最新进展。

（1） 发病率：2013年，我院皮肤科联合全国十余家单位共同开展了中国十二城市1 ~ 7岁儿童AD流行病学调查，所有入组对象都由统一培训的皮肤科临床医生现场询问病史、体格检查后给予诊断，结果显示，在所有入组的13 998名儿童中，12.94%的儿童患有AD，其中轻症AD占74.6%［19］。

（2） 发病机制：已发现的AD易感基因，从功能上分为两大类：①参与天然免疫及适应性免疫的基因；②编码调节角质形成细胞终末分化的蛋白基因，影响皮肤屏障功能。天然免疫系统中发现的编码基因包括NOD1、NOD2、TLR2、CD14、DEFB1，它们在防御感染方面作用重要；适应性免疫系统中相关基因包括Th2细胞因子及一系列趋化因子、白细胞介素4（IL4）、IL4RA、IL13、胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、趋化因子受体5（CCR5）以及CARD11基因。CARD11参与构成影响免疫细胞表面受体与NF-κB结合的重要*蛋白，它的杂合突变与“特应性体质”相关，并提示重症AD可能是一种单基因突变所致的免疫异常性疾病［13］。与皮肤屏障功能相关的基因包括中间丝聚合蛋白（filaggrin，FLG）基因、兜甲蛋白（LOR）基因、外皮蛋白（IVL）基因、丝氨酸蛋白酶抑制剂基因SPINK5等［20］。在这些基因中，最受关注的当属FLG基因，该基因是半显性遗传的寻常型鱼鳞病的致病基因，也被发现是AD最强的遗传易感基因，FLG基因突变携带率在全世界不同种族人群为10% ~ 50%，在中国北方与南方人群中分别为26.0%和31.4%，其中3321delA和K4671X是中国南北方汉族人群共有的高频突变［21-23］。不过，大部分AD患者并不携带FLG基因突变，60%携带FLG突变的患者并没有AD，所以FLG基因突变并不是AD发生的充分或必要条件［24］。

早期研究发现AD患者急性期皮损和外周血中Th2型细胞因子显著增多，而Th1型细胞及其分泌的细胞因子则减少，因此认为AD是由Th1/Th2免疫失衡引起。但近年研究发现Th1型细胞因子也与AD的发病密切相关，如AD皮损中IFN-γ表达就与皮损严重程度相关［25］。另外IFN-γ可下调长链神经酰胺的合成酶类，损害皮肤屏障的渗透功能［26］。随着对Th17型细胞功能被进一步认知，发现Th17细胞可诱导炎症因子IL-17、转化生长因子（TGF）-β、IL-6表达，促进Th2型记忆细胞扩增和极化。另一方面，IL⁃17可诱导角质形成细胞高表达抗菌肽，但AD急性期高表达的IL⁃4和IL⁃13会抑制这一作用［27］，因此AD患者皮肤上常出现金黄色葡萄球菌的定植。Th22型细胞可高表达CCL17，后者结合Th2细胞表达的CCR4，从而招募Th2型细胞至皮损处。另有体外实验证实IL⁃22可下调角质形成细胞中FLG、兜甲蛋白等的表达水平。因此AD患者免疫微环境中以Th2/Th22细胞为主的亚群优势是AD发病的关键［28-29］。近年来发现，存在于人肺、外周血、消化道、皮肤、鼻腔鼻窦的2组固有淋巴样细胞能产生大量Th2型炎症因子，参与AD发生，还能表达CD154，刺激B淋巴细胞产生IgE ［30-31］。另外，调节性T细胞（Treg）可抑制CD4+ 效应性T细胞活化和增殖，在调节过敏性应答和自身免疫性应答中起重要作用，可能成为研究AD发病机制的重点。但不同实验发现在AD皮损中Treg可表达增高、正常表达或不表达［32-33］。TSLP是与皮肤和呼吸道过敏性疾病密切相关的重要促炎因子，具有多种效应细胞，如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等。TSLP与IL⁃25、IL⁃33均可促进Th2型细胞因子产生，且新近研究发现TSLP对Th2型记忆细胞的生成和维持起到重要作用。TSLP还可依赖STAT⁃3途径下调角质形成细胞中FLG的表达［34］。
皮肤菌群生态失调是AD的一个重要特征。目前，不仅发现金黄色葡萄球菌的定植十分常见并与疾病的严重程度相关，还发现在皮损部位菌群多样性下降，表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌相对丰富而*杆菌较少；此外，皮损部位马拉色菌减少，而非马拉色菌的真菌定植多样性增加［35］。
皮肤屏障功能缺陷是近年来认识的AD发病的重要因素。受损的皮肤屏障功能与异常免疫所致的皮肤炎症反应间存在相互作用。皮肤屏障不稳定是刺激角质形成细胞活化的内源性因素，后者可释放趋化因子吸引T细胞、天然免疫的细胞因子、促Th2型炎症反应的细胞因子以及朗格汉斯细胞诱导皮肤炎症反应；而皮肤屏障受损及异常的免疫环境共同促进过敏原入侵皮肤，产生致敏反应。相反，皮肤免疫异常所致的炎症反应又对皮肤屏障有破坏作用，两者交互作用共同推进AD的进程。

（3） 诊断：有经验的临床医生做出的临床诊断是AD诊断的金标准。为了保证临床诊断的同一性，可由一组有经验的临床医生对某个病例做出诊断［36］。在中国，大部分皮肤科医生对于AD认识不足，导致诊断率严重偏低。许多轻症或是皮损不典型的AD患者，不能符合任何国际上经典的诊断标准，需要临床医师结合病史、细微体征作出正确诊断，而不是简单套用国际诊断标准。中国医生在疾病的认识与诊断上，与国际观点仍存在距离，需要更多的临床数据、更深入的交流，达成一致［37］。

（4） 治疗：根据疾病严重程度的不同，AD遵循阶梯式的治疗原则。以外用润肤剂、回避诱因和健康教育为基础，急性发作期外用糖皮质激素仍然是一线治疗，对于缓解期的维持治疗以及特殊部位（薄嫩、皱褶部位），钙调*酶抑制剂是一个重要的替代选择。对于外用治疗不能控制的患者，要注意查找诱因，此外，可选择系统使用环孢素及其他免疫抑制剂，或选择性联合光疗、过敏原特异性免疫治疗及生物制剂［24，38］。最新的研究证据表明：①过敏原特异性免疫治疗对AD有益［39-40］；②合理间断使用糖皮质激素对人体风险低，如一项为期5年的观察将弱效、中效糖皮质激素间断外用于3 ~ 12月龄婴儿不会引起皮肤萎缩［41］；③没有任何直接临床证据表明使用钙调*酶抑制剂会引起淋巴瘤或非黑素瘤类皮肤癌，但为避免可能诱发的皮肤癌，不能同时联合光疗［21］；④针对AD发病机制中的不同靶点，开发了小分子化合物及生物制剂作为靶向治疗药物，可针对皮肤屏障、炎症复合物、瘙痒复合物及特异免疫学靶点［38，41］。其中，非类固醇药物*二酯酶4抑制剂crisaborole已被证实局部外用具有明确疗效和较好的安全性［42］，而Dupilumad作为IL-4受体拮抗剂抑制Th2型炎症反应相关的IL-4、IL-13介导的炎症反应，有望成为系统抗炎治疗新的突破［43-44］；⑤利多卡因静脉封闭治疗AD的机制之一是通过Smad3/TGF-β信号通路上调AD患者及小鼠模型皮损中Treg细胞比例、在体外促进Treg细胞分化，从而达到抑制炎症的作用［45］。
5. 预防：检测新生儿皮肤经皮水分丢失、皮肤表面金黄色葡萄球菌分布密度可以预测未来AD的发病概率［46］。关于AD的预防，最新研究表明：①新生儿早期全身外用润肤剂可降低易感婴儿的患病率［47-48］；②低水平维生素D3与AD发生率高相关，适当补充可改善症状，水平过高会增加疾病风险［49-50］；③益生菌对于AD的预防效果存在争议［51-52］。

3 感染性皮肤病

感染性皮肤病是病因相对明确、治疗方法较为可靠的一类疾病。但是，这类皮肤病的病原体仍在发生变化，随之疾病的临床表型、诊断甚至治疗也会改变，并且病毒感染又能导致变态反应性皮肤病、肿瘤性疾病的发生。

（1） 特殊肠道病毒型别感染导致变异的手足口病：疾病监控及快速的病毒分子鉴定手段，可以将手足口病致病株鉴定到种及血清型水平。病毒分型技术与临床特征分析相结合的分析手段，为进一步研究病毒类型与流行病学和临床表型相关性提供了条件。研究结果显示，肠道病毒EV71型导致的重症病例数明显高于其它病毒型别［53］。而近年来，分离率明显上升的柯萨奇病毒A6型导致的皮肤感染往往分布广泛，除手、足、口等典型部位外，还可累及面颈、四肢和躯干等少见部位。另外，我们在研究中发现，从2012年末起，上海地区柯萨奇A6病毒相关手足口病暴发流行株中存在一类型间重组的柯萨奇A6病毒毒株，占流行株的21.9%（64/292）。分子分析显示，该重组病毒的非结构基因2C区域来源于柯萨奇A4病毒。临床分析显示，重组柯萨奇A6病毒较非重组柯萨奇A6病毒更易导致泛发的皮疹［54］。

（2） 皮肤细菌感染耐药性问题的显现：细菌性皮肤病常见的病原菌是金黄色葡萄球菌和链球菌，铜绿假单胞菌感染的发生率有增加的趋势。几乎所有金黄色葡萄球菌菌株均可产生青霉素酶，因此对青霉素和氨苄西林有抗药性，1/4 ~ 1/2的脓疱疮和疖肿病例对红霉素耐药。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种多重耐药菌，具有能够编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a）的mecA基因，而MRSA对目前所有的β-内酰胺类抗生素均耐受，因此导致其多重耐药性。除万古霉素对MRSA仍然具有较强的抗菌活性外，外用莫匹罗星也对MRSA具有较好的抗菌活性，而且对耐多种抗生素的耐药菌株也有效。
瑞他帕林、莫匹罗星和夫西地酸是局部治疗脓疱疮的主要药物。然而，细菌耐药问题的逐年显现以及MRSA、耐大环内酯类链球菌和耐莫匹罗星链球菌的发现［55-56］，使得脓疱疮的治疗也发生变化。系统用药方面，红霉素及青霉素已不作为常规选择，取而代之的是半合成青霉素和头孢菌素类药物。而且，当怀疑为MRSA感染时，可结合药敏结果选用克林霉素、四环素类等药物，同时注意其不良反应及对儿童的不良影响［57］。今后，米诺环素、奥泽沙星等外用药物将可能应用于脓疱疮等细菌感染性皮肤病的治疗［58］。

（3） EB病毒（EBV）感染可导致药物超敏反应综合征：EBV原发感染在儿童常见，且多无症状或表现为传染性单核细胞增多症。原发感染后，绝大部分进入潜伏感染状态，部分患者呈慢性活动性EBV感染状态。近年发现，EBV感染与一些皮肤疾病如种痘样水疱病、种痘样水疱病样淋巴细胞增殖性病变、结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（鼻型）等相关。2015年，Nanishi等报道原发EBV感染导致药物超敏反应综合征，该患者经淋巴细胞转化试验证实存在药物过敏；作者还指出，药物超敏反应综合征与传染性单核细胞增生症的主要区别是后者起病急、伴高热，无可疑用药史，皮疹瘙痒程度较前者轻，病程短，皮疹消退较快，淋巴细胞转化试验可协助明确。这种现象被认为是潜在的病毒感染影响了机体免疫系统，引发药物过敏反应［59］。

4皮肤肿瘤

在儿童，婴儿血管瘤（IH）是常见的血管性肿瘤，好发于头面部，发病机制尚未明确。依据发病部位、面积、深度和伴发的并发症，IH可分为高、中、低风险3个级别：高风险血管瘤应尽早口服普萘洛尔或系统使用糖皮质激素治疗；中风险血管瘤可外用β受体阻滞剂并用脉冲染料激光治疗，若不能控制瘤体生长，则遵循高风险血管瘤方案；低风险血管瘤，可以随诊观察或尝试外用药物治疗，如果瘤体生长迅速，则遵循中风险血管瘤方案。局部治疗适用于低中风险级、浅表型或早期深在型IH：外用药物包括β受体阻滞剂类（如普萘洛尔软膏、噻吗洛尔滴眼液）以及5%咪喹莫特乳膏；局部注射药物包括糖皮质激素、平阳霉素及其他抗肿瘤药物；脉冲激光通常为585/595 nm脉冲染料激光、Nd：YAG 激光；如部分IH患儿经过非手术治疗，仍会遗留明显外观或功能问题，可选择手术治疗。系统治疗适用于中高风险级或合并一定并发症的IH。普萘洛尔是最重要的口服药物。Léauté⁃Labrèze等2008年首先报道口服普萘洛尔治疗重症IH［60］，2015年发表口服普萘洛尔治疗IH的随机双盲对照研究结果［61］，进一步证实口服普萘洛尔治疗IH的有效性和科学性。其次是糖皮质激素，可用于具有系统用药适应证但不适合普萘洛尔治疗的病例。

血管内皮瘤是一类血管内皮来源的增殖性良性、交界性或恶性肿瘤，包括Kaposi型血管内皮瘤、丛状血管瘤、梭形细胞血管内皮瘤等类型。尽管少见，但因可引起Kasabach-Merritt现象，治疗棘手。除了手术切除、系统使用糖皮质激素和长春新碱或环磷酰胺外，口服西罗莫司成为一种新疗法并具有很好的应用前景，有望成为控制Kaposi型血管内皮瘤和丛状血管瘤的一线治疗方法［62］。此外，西罗莫司也被发现是控制结节性硬化症的有效药物，外用可消退皮肤的纤维血管瘤，口服可控制结节性硬化症引起的癫痫［63-64］。

五、激光医学与美容

激光技术的发展对儿童先天性色素性疾病如鲜红斑痣、太田痣和咖啡斑的治疗有重要作用，但是要注意选择合适的治疗时机，避免滥用和乱用。

鲜红斑痣为最常见的毛细血管畸形，临床可分3型：粉红型、紫红型、增厚型。以往常用的激光治疗手段包括脉冲染料激光（PDL）、脉冲倍频Nd：YAG激光、长脉冲Nd：YAG激光、强脉冲光。其中，PDL是目前治疗鲜红斑痣的金标准，但PDL治疗后可激活血管生成通路，导致鲜红斑痣血管再生。因此，需要寻找有效的抗血管生成药物和（或）联合多种抗血管生成药物抑制PDL治疗后血管的修复和再生。初步临床结果表明，西罗莫司在这方面有一定的效果，PDL结合西罗莫司明显优于单独使用PDL［65］，但它不能完全抑制血管生成信号通路，且口服西罗莫司有一定不良反应，故目前尝试PDL联合外用西罗莫司。此外，光动力疗法（PDT）具有靶向性强、疗效好、安全性佳的优势，可根据患者个体和病情，制定个性化方案的治疗新技术［66］，也是目前公认的一种标准治疗手段。激光治疗使用的光敏药物有血啉*、血卟啉，2016年单体卟啉光动力治疗药物海姆泊芬在国内上市，治疗后仅需避光2周。目前国内部分三甲医院已将其用于少量成年患者。但该药物在婴幼儿的使用效果和安全性还有待进一步观察。

太田痣最理想的治疗目标是既去除真皮黑素细胞增生所致的皮肤色素斑，又不留任何痕迹。调Q开关激光的出现， 使太田痣的治疗有了突破性进展，它通过选择性光热作用和光动力作用破坏真皮黑素细胞［67］。而对于Q开关激光治疗无进展的患者，紫翠玉宝石（755 nm）皮秒激光的应用可获得显著疗效［68］。

激光也是治疗咖啡牛奶斑最主要的手段，目前采用的激光治疗手段包括Q开关激光、强脉冲激光、铒激光等，各有利弊，总的复发率为5% ~ 50%，其发生机制尚不明确，高复发率成为治疗难点，未来的研究将关注于激光治疗效果差及好复发的人群，以发现新的更有效的治疗手段。

参考文献略.

来源：姚志荣.儿童皮肤病学发展现状与未来[J].中华皮肤科杂志,2017，50（11）：777-783.