*在新生儿疾病中的临床应用进展

呼吸暂停是早产儿常见疾病，*与氨茶碱应用均为有效的药理学干预措施。与氨茶碱相比，*在预防和治疗早产儿呼吸暂停（AOP）时药效更显著；也可降低严重的视网膜病变、支气管肺发育不良及需要手术关闭动脉导管等疾病的发病率。最新临床研究表明，*还可改善神经系统远期预后及肺功能等作用。由于*生物利用度高、易于透过血脑屏障、起效快、不良反应小、临床应用方便及耐受性好等优点，目前已成为NICU的常用药物之一。

一、*的药理作用特点

1．药代动力学 *起效发生在输注或口服开始的几分钟内，血浆达峰平均时间为30～60min。本品脂溶性高，能快速进入脑脊液内，早产儿脑脊液中*浓度接近于血浆中的浓度。目前，*在极低出生体重儿中的药代动力学尚不完全明确。2008年一项对胎龄24～29周、出生体重570～1570g的早产儿研究显示，口服*可完全吸收，不影响生物利用度，半衰期为101 h。新生儿易于耐受，且对茶碱治疗不耐受的患儿有效。

（1）生物转化   早产儿体内*和氨茶碱之间可以相互转化，给予氨茶碱后，体内*浓度约为氨茶碱在体内浓度的25%；使用*后，约有3%～8%转化为氨茶碱，所以不应同时使用。

（2）体内清除   7-N-脱甲基的过程是体内*的首要代谢途径。由于早产儿肝酶系统还不成熟，基本不经肝脏清除，大多数活性物质通过肾脏排泄；在足月儿，出生第1个月仍有85%经肾脏排泄；随着肝脏系统不断成熟，7～9月龄时*在体内主要经肝脏代谢。因此，有必要进一步研究确定新生儿不同发育阶段的使用剂量。有研究显示，女婴代谢率比男婴更高。在严重肾功能不全的情况下，应考虑到药物可能存在蓄积而减少*日维持量。另外，存在胆汁淤积型肝炎的早产儿清除*半衰期延长，应谨慎设定这些患儿的用药剂量。

2.药效动力学  随着年龄及身体的发育，参考药代动力学调整药物的最佳剂量，发挥最佳的药效，尽可能避免药物不良反应。目前仅存在少量关于药效动力学的研究数据，需要进一步的研究来证明*的药效动力学。

3.药理作用机制  *属于三甲基黄嘌呤类药物，中枢兴奋作用与其在体内非特异性阻断腺苷受体有关，主要是通过兴奋延髓呼吸中枢，提高对CO2的敏感性，达到兴奋呼吸，解除呼吸抵制的目的。另外，还可通过对γ-氨基*（GABA）神经元上A2A受体的拮抗作用以减少呼吸暂停的次数及缺氧发作；*在不改变呼气时间时可提高呼吸中枢的吸气作用而增加每分通气量，增加心脏排出及改善氧合作用，同时能够促进膈肌收缩性，增强膈肌收缩力，防止膈肌疲劳。*还可刺激中枢神经系统及心血管系统，促进儿茶酚胺分泌，拮抗肾上腺素功能的作用。*对血液系统也有作用。

二、*的治疗剂量

目前推荐使用剂量（枸橼酸*）：负荷剂量20mg/kg，24h后给予每日5mg/kg的维持量，静脉滴注或口服。

有研究表明，胎龄小于28周早产儿撤机前使用*，高剂量（饱和量80mg/kg，20mg/kg维持）与低剂量（饱和量20mg/kg，5mg/kg维持）疗效相比，可显著降低拔管的失败率及减少机械通气持续时间。然而，*使用剂量也并非越高越好，提高负荷量存在潜在的不良反应：当*负荷量为25mg/kg时，用药2h内早产儿大脑动脉及肠系膜动脉血流速率降低20%，而10mg/kg的负荷量不影响大脑血流动力学及肠系膜动脉血流速度。另外，使用大剂量*可收缩血管导致血流速度减慢，增加发生脑室周围白质软化、颅内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎的危险性。考虑到*对大脑和肠管局部缺血的影响，当25mg/kg的总剂量分两次使用时，尽管第1次给予后肠系膜动脉以及左室输出量并未受影响，但给予第2剂后大脑的血流量仍出现减少。因此，尽管高负荷剂量（饱和量80mg/kg，20mg/kg维持）的*对新生儿呼吸暂停更有效，但出于安全性考虑，仍需要进一步的研究来确定最合适的负荷剂量。

三、*的血药浓度监测

保持治疗窗内*的有效血药浓度是维持其疗效的关键，但关于是否需要血药浓度监测在临床实践及学术研究中仍存在争议。2006年Cattarossi等的研究显示，在胎龄29～34周的早产儿中使用负荷量10mg/kg的*，用药24h内血浆和尿液药物浓度间有很好的相关性，因此可通过检测尿液中的药物浓度来评价是否达到治疗浓度。也有研究显示，*的药代动力学模型可用于评估高危人群（胎龄小于28周、频繁呼吸暂停及出现中毒症状的患儿）的使用剂量。由于多数新生儿使用常规剂量*时血浆浓度在正常的治疗窗内，目前文献暂不支持新生儿使用常规剂量的*时进行血药浓度监测。然而，当怀疑中毒或新生儿对治疗无反应时应使用血药浓度监测。

四、*的使用时机

*的使用时机同样影响其临床疗效。新生儿生后24h内接受*治疗，可显著提高呼**能，减少对氧的需求。在早产儿出生后3d内开始使用*，可降低需要药物治疗动脉导管未闭的机率以及机械通气时间，明显减少病死率或发展为支气管肺发育不良的机会。研究表明，使用相同剂量的*时，早期使用可显著减少呼吸支持时间。因此，建议早期使用*。
       五、*的临床应用

1.AOP的防治  早产儿呼吸系统发育不成熟，易出现呼吸暂停。AOP定义为胎龄小于37周的早产儿呼吸停止大于15s伴血氧饱和度下降至80%以下、心率低于基线67%以下的时间大于4s。呼吸暂停的发病率与新生儿的胎龄及体重呈负相关，在超低出生体重儿中，呼吸暂停的发病率达84%。呼吸暂停虽为时间自限性疾病，但处理不当可致脑损伤，甚至死亡。药物干预常用来减少呼吸暂停的发生率，以减少低氧血症及心动过缓对机体的危害。*有预防早产儿呼吸暂停，降低发生呼吸暂停风险的作用，能对早产儿呼吸产生有利影响。当早期应用治疗剂量的*时，可显著减少呼吸暂停的发生。因此，*对于有发生呼吸暂停的高危儿可作为预防用药。预防性应用*可提高生存率，在校正胎龄18～20个月时并未导致发育障碍。

在*应用剂量方面，有研究表明大剂量（20mg/kg）*维持在治疗早产儿呼吸暂停方面更有效，且未出现短期不良反应。有关大剂量*应用的远期不良影响的报道鲜见，Montandon等的研究认为，*治疗早产儿呼吸暂停是安全的，但其不良影响直至成年还可能继续存在。

*与氨茶碱均为早产儿呼吸暂停的有效药理学干预措施，而*在治疗及预防早产儿呼吸暂停时药效更显著。另外，最新临床研究显示，*联合加温湿化高流量鼻导管通气治疗极低出生体重早产儿呼吸暂停与NCPAP作用相当。在AOP治疗方面，*作为首选药物，具有生物利用度高、易透过血脑屏障、起效快、不良反应小和半衰期长的特点，只有当*不易获取时，氨茶碱可能是合理的替代用药。

2.缩短机械通气时间、提高撤机成功率  Schmidt等以出生体重500～1250g的早产儿为研究对象进行多中心随机对照研究发现，使用*后，患儿需要使用机械通气、正压通气及吸入氧时间明显减少。在出生前2～7d使用*可降低使用有创机械通气的比例、撤机失败率和再次上机率，同时可减少撤机后呼吸暂停的发生率。以上作用在生后早期使用*组及机械通气期间使用*组的患儿效果更显著。*提高撤机成功率的作用可能是通过增强呼吸中枢的驱动力及膈肌收缩力。另外，预防性使用*也有利于降低机械通气比例及再插管率。对于胎龄﹤30周的早产儿围拔管期短期应用20mg/（kg·d）的枸橼酸*对拔管有利，第1年的随访观察发现无明显证据显示有不良影响。关于*长期对气道和呼**能的益处尚不确定。

3.用于呼吸窘迫综合征治疗及改善肺功能

*发挥支气管松弛及抗膈肌疲劳作用。Yoder等以新生狒狒为研究对象，结果表明在出生24h内使用*并联合预防性使用表面活性物质可显著改善肺的结构及功能；在出生后第12～24小时，*组气道阻力明显降低、肺组织顺应性显著提高；24h后，*通气效率指数及动脉肺泡比也显著提高。*利于呼吸窘迫综合征的治疗可能与其改善呼吸肌功能有关。有研究以胎龄24～36周（中位数28周）、出生体重730～2975g（中位数1100g）的18例早产儿（16例呼吸窘迫综合征）为对象，于出生后的前6d给予*治疗，使用6h后患儿功能残气量、吸气末最大压力和呼气末最大压力等检测指标明显好转，呼吸系统顺应性明显提高，呼吸系统阻力明显降低。

4.降低支气管肺发育不良的发病率

支气管肺发育不良最新定义为：校正胎龄为36周时仍需使用氧气或更高程度的呼吸支持。*是预防极低出生体重儿发生支气管肺发育不良的可选择用药。一项回顾性研究支持早期使用*可减少支气管肺发育不良的发病率，近一半的患儿应用*可降低支气管肺发育不良的发病率，与*可提前中止正压通气有关。另外，与*防治早产儿呼吸暂停、提高撤机成功率和缩短机械通气（有创、无创）时间有关。2014年欧洲的最新研究表明，体重低于1250g的新生儿中，早期使用*（生后2d内）较晚期使用（生后3～10d）相比，支气管肺发育不良的发病率差异有统计学意义。然而，也有报道早期使用*可使早产儿发生坏死性小肠结肠炎的比例增加，故*最佳使用时间尚未确定。

5.改善神经系统的远期预后  早产儿出生后缺血缺氧是导致脑室周围白质损伤的重要原因之一，出生后早期应用本品有利于减少呼吸暂停的发生，降低缺血缺氧的可能性。Schmidt等研究显示，出生体重500～1250g的早产儿，在校正月龄18～21个月时，*应用可明显降低患儿病死率，减少神经系统不良预后（如脑瘫和认知延缓等）的发生率，提示*对大脑具有保护作用。上述研究是基于常规剂量（5mg/kg）的*应用结果，不同使用剂量对神经系统的影响可能存在不同。一项随机双盲对照临床试验研究显示，*在5mg/kg与20mg/kg的维持剂量对生长发育方面的影响，在纠正胎龄12个月时，总体的严重致残率、发病率及病死率方面未见明显差别。另外一项研究显示，在静脉使用*时，在认知发展、性格、行为等方面长期的临床安全性，多中心的随机临床试验比较5mg/kg与20mg/kg的维持剂量相比，至1～2岁时在性格及行为方面差异无统计学意义。另外，在1周岁时评价早产儿认知发展时，高剂量（20mg/kg）有利于认知发展。上述研究表明高剂量的*对早产儿的生长发育无不良反应，在病死率与主要致残率方面差异无统计学意义。目前的研究结果显示大剂量的*不会导致早产儿不良的临床及神经系统预后。

6．降低需药物及手术治疗动脉导管未闭比例及早产儿视网膜病的发病率

在体重﹤1000g的早产儿中，动脉导管未闭的发病率为60%，动脉导管未闭可增加支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎及其他疾病的发病率。

    Taha等的研究表明，对出生体重﹤1250g的早产儿应用*，生后2d内使用需要手术治疗动脉导管未闭的比例降低，差异有统计学意义。表明*可显著降低需要药物治疗动脉导管未闭的比例，需要手术关闭动脉导管的比例也有所下降。

体重﹤1250g的早产儿50%有发生早产儿视网膜病的可能，其中10%有可能发展为早产儿视网膜病3期，因此早产儿视网膜病造成的视力损害及致盲率仍是NICU面临的主要问题之一。使用*可显著减少严重早产儿视网膜病（4期、5期、需激光治疗及冷冻疗法）的发病率。*可减少早产儿视网膜病的发病率，可能与其减少低氧血症和呼吸暂停的作用有关。

7．其他作用

除了能改善临床疗效外，长期花费方面，与使用安慰剂相比，*可通过改善早产儿远期预后从而节约大量的医药花费。在纠正胎龄18～21个月时，在不增加神经系统后遗症的前提下，*可提高生存率。

六、*的不良反应及注意事项

*可增加能量消耗，潜在增加早产儿对氧的需求，同时可导致生长发育及体重增长缓慢。为降低该不良反应，部分专家支持对使用高剂量*的患儿提供额外的能量*。然而，大量长期随机对照试验表明，*并不影响早产儿的生长发育及体重增长。使用*过程中患儿突然出现激惹、烦躁不安、心动过速、肌张力增高、四肢微颤、惊厥、高血糖、低钾血症、乳酸酸中毒、呕吐等反应或血药浓度高于60mg/L，考虑用药过量；在严重肾功能不全、有胆汁淤积型肝炎的早产儿中易出现用药过量情况。少见的不良反应有胃食管反流、便秘、尿钠、尿钙排泄增加等。现有证据表明，早产儿给予长期*治疗后不会引发心血管、胃肠道、内分泌系统、发育停滞或神经系统等方面的不良反应。虽然不能完全排除发生的可能性，但目前并未观察到因使用*加重脑缺氧或加剧继发性脑缺氧损伤。目前尚无因*过量（血药浓度高于60mg/L时）导致早产儿死亡的报道。NICU中短期或长期使用*暂未见不良反应。高度怀疑*用药过量时，应停用*，同时采取对症和支持治疗措施，，检测血浆中钾和葡萄糖的浓度，及时纠正低钾血症和高血糖症。经血浆置换疗法后，血浆*浓度可下降，可通过静脉内给予抗惊厥药物（安定、苯巴比妥）的方式治疗惊厥。*中毒时可选用非选择性β受体阻滞剂治疗。

    *作为临床上的常用药物之一，在治疗早产儿呼吸暂停、提高撤机成功率、降低支气管肺发育不良发生率等方面广泛应用。目前仍需要进一步的研究来证明其预防早产儿呼吸暂停的作用。生后早期、大剂量的使用*可能改善早产儿发生呼吸暂停的临床预后，需要进一步的研究来评估因提高剂量或预防性用药可能给神经系统带来的长期潜在的不良反应。

资料来源：

耿晓萌，史宝海．*在早产新生儿疾病中的临床应用进展．中国小儿急救医学．2016，23（4）：263-267．