作者：丁洁

本文刊于: 中华儿科杂志, 2016,54(09): 646-648

  罕见病，顾名思义指不常见的疾病。何谓罕见，世界各国的定义不尽相同，可能根据各国人口数量、医保承受能力、疾病流行病学特征等赋予罕见病不同的"定义"。 例如，美国将任何一种全国患病人数少于200 000的疾病定义为罕见病；而日本罕见病的"门槛"为全国患者数少于50 000或患病率低于1/2 500的疾病；欧盟认为罕见病是慢性的、致命性的、需要特殊努力开发治疗方法，且患病率为1/2 000的疾病。尽管各国对于罕见病有不同的界定，但总体上罕见病包括了6 000～8 000种完全不同的疾病，其中约80%有确定的遗传因素，约50%的罕见病在儿童期发病。罕见病也被称作孤儿病，旨在强调疾病的严重性、医疗资源的不足、相关知识缺乏、认知不够以及需要特殊条件研发新药。

  罕见肾脏病(rare kidney diseases)大约包含有150余种不同的肾脏疾病，在欧美患病率约为(60～80)/10万。多数罕见肾脏病因遗传因素所致，预后相对差。在需要肾脏替代治疗的患者中至少10%的成人患者以及几乎所有患儿因遗传性肾脏疾病所致；遗传性肾脏疾病为继糖尿病、高血压、肾小球肾炎以及肾盂肾炎后居第5位的导致终末期肾脏病的疾病。遗传学最早在20世纪80年代应用于肾脏疾病，即1985年对常染色体显性遗传性多囊肾的遗传定位；而最早确定的遗传性肾脏疾病的致病基因为1990年揭示的Alport综合征COL4A5基因突变。迄今确定的肾脏疾病的致病基因影响多种编码蛋白，包括受体、离子通道、酶、转录因子以及结构蛋白等，这些基因突变不仅导致肾脏疾病，也会引起肾外器官异常(如骨骼、眼、脑、皮肤等)。由于肾脏特殊的生理功能，如调节水电解质以及酸碱平衡，激素维生素代谢，以及代谢物和药物的清除等，肾脏疾病带给患儿的痛苦更多、对生活质量的影响更大。即便患儿最终肾移植，减少了因罕见肾脏病的死亡，但患儿的生活质量仍然存在不少问题。以先天性肾病为例，患儿常常经历多年透析、几十年与终末期肾脏病共存，因而影响患儿的生理、认知以及心理发育。

  可喜的是近年国际上多个国家或地区对罕见病给予更多的关注，重视罕见病的诊治、药物、医保以及社会捐助等相关工作，为罕见病患者带来了福音和希望。2016年6月改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)在阿姆斯特丹召开针对罕见肾脏病的研讨会，着重讨论了罕见肾脏病的诊断、管理、临床试验、遗传咨询、伦理等问题。尽管我国在罕见病以及罕见肾脏病方面的工作起步相对晚，但我国人口众多，任何罕见病在我国的绝对患病人数都可能是巨大的，其中不乏新的、未被认识的疾病。我国临床学家、医学科学家将有更多机会发现新的罕见肾脏病，建立罕见肾脏病队列，并通过注册研究揭示罕见肾脏病自然病史、临床特征、基因型、表型与基因型关系以及发病机制，组织开展高质量的罕见肾脏病的临床试验。因此我们急需抓住机遇，迎接挑战。

  1．技术进步带来的机遇和挑战。近年来科学技术的突飞猛进无疑极大地推动了罕见肾脏病的诊断，其中"组学"技术、分子生物学，尤其测序技术的进步(精准、高通量、价格等)和在临床的应用，这为我们精准诊断罕见肾脏病带来了前所未有的机遇，越来越多的疾病通过基因分析明确了诊断和病因。目前随着二代测序技术的临床应用，已经证实30%～40%的家族性激素耐药性肾病综合征、40%～50%的先天性肾小管病以及50%～60%的非典型溶血尿毒综合征由单基因突变所致，这一方面显示了新的测序技术在诊断未知疾病中的潜能，另一方面已知的有限的致病基因的现状也向我们提出新的挑战，即如何开发和应用新的技术明确那些仍未确诊的疾病。当然先进的科学技术手段为诊断罕见肾脏病带来了新的思路和手段，但如何应用这些高新技术，哪些情形需要或有必进行检测(指征或适应证)，这涉及卫生经济学和伦理学的问题。不能盲目检测，否则既浪费有限的医疗资源又增加患方的经济和心理负担。另外，新的检测技术的规范及其应用范围、检测的质量以及质量控制、规范的检测报告等，目前尚缺少严格的"行业标准"和监督制度。对于我们临床医生面临的新挑战还有如何解读基因检测报告[例如"读懂"基因检测报告中致病性变异(pathogenic variants)、可能致病性变异以及病理意义不清的变异]等，即所谓"基因检测是一回事，检测结果分析、解释是另一回事"，但目前不具体结合临床表型深入分析，而是盲目地、甚至片面地将基因检测报告中"可能有害"之类的描述归结为致病性的基因突变，从而给出某种遗传性疾病的诊断的现象并不罕见。如何正确建立患者、基因检测实验室及医生之间的关系；制定"基因检测指南"等。这些尚未明确、但又十分重要的问题对我们仍是极大挑战。

  2．认识临床表型的机遇和挑战。罕见肾脏病多具有遗传性肾脏病的共同特点，即临床表型异质性/多样性，即使同一致病基因突变，由于受到大量突变多样性、修饰基因或表观遗传学、环境因素甚至可能两个基因的作用或影响，最终导致临床表现不相同，这给我们通过临床信息诊断罕见肾脏病带来困惑。另一方面罕见肾脏病常伴有多系统损害，在获得正确诊断前患儿及其家庭通常多处就诊，延误诊断数年，花费大量人力、财力和精力。例如Pierson综合征，该病为LAMB2基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病，典型表现为先天性肾病综合征及对光无反应性小瞳孔等特殊的眼部改变。由于眼部异常易引起家长注意，因此这类患儿在确诊前家长常会带患儿四处奔波就诊眼部问题，而忽略了该综合征进行性的表现为蛋白尿为主的肾脏疾病。因此，诊断罕见肾脏病通常需要多学科(或科室)合作，才能尽量全面、正确地掌握临床表型，为最终确诊奠定坚实的临床基础。

  3．肾功能减退的监测。多数罕见肾脏病病程呈进展性，在青壮年甚至很小年龄进展至终末期肾脏病，因此对于罕见肾脏病肾功能的监测尤为重要和必要。然而目前临床常用的监测疾病进展的指标(例如血肌酐、尿蛋白)尚不能敏感、特异地反映疾病的进展状况，缺少特异的能反映肾脏病进展的生物标志物，甚至肾活检检测获得病理报告，绝大多数也仅仅是非定量的描述性的，难以用于推测疾病进展和评估预后。由于大多数罕见肾脏病因单基因突变所致，疾病病因相对单一，因此当今国内外不少研究者均致力于通过研究罕见肾脏病发现或确定一些能特异且敏感地反映肾功能变化的生物标志物。

  4．进行疾病的分子分型。以往罕见肾脏病多是参照过时的疾病分类，而这些分类未能整合新近的分子认知，有时可能会将病因以及发病机制并不完全相同、但临床表现类似的疾病归为一类疾病，这即不是精确诊断，还可能导致误治，也不利于理解疾病的发病机制，妨碍研发新药。事实上，过去一些被认为是单一病因导致的疾病，现在研究揭示为多种病因所致，如髓质囊性肾脏病最初认为因NPHP基因突变所致，目前认为还有其他20多个基因突变可以导致该病。再有，国外多中心研究显示激素耐药性肾病综合征中29.5%因单基因突变所致，涉及21个单基因，因而有人认为今后可能会对激素耐药性肾病综合征依照不同的基因突变进行精细分类。

  5．罕见病管理的机遇和挑战。多数罕见病目前尚无治疗药物，但这并非意味着"不治之症"、坐以待毙。事实上，诊治许多罕见肾脏疾病首要的是接受疾病诊断，与罕见肾脏疾病共存以及疾病管理，因此目的不在于治愈，而是最大程度提高生活质量，标准的看护(standard care)也非常重要，可以延缓肾脏病进展、延长生存期。然而如何使患儿家长甚至年长儿接受疾病诊断、树立与罕见肾脏病共存的信念，以及如何进行疾病管理仍是我们必须迎接的新挑战。

  6．患者组织。无论国外还是国内均成立了多个罕见病患者组织，他们在增进对罕见病的理解、关爱方面发挥了积极作用，许多罕见病患者组织已经由"抱团取暖"的初衷逐渐成长、成熟，开始主动参与医疗，促进医生和制药企业开展临床研究和新药研发，推动医保、医药、救助等相关政策的建立和实施，是罕见病事业不可或缺的一支重要队伍。当然，我国大多数罕见病患者组织成立时间较晚，作为医务工作者，我们不仅需要面对每一位患儿及其家庭，为他们解决诊治问题；同时也需要发挥我们的医学专业优势以及行业影响力，扶持患者组织不断成熟、壮大，只有健康发展的患者组织才能与医疗、药企以及政府相关部门等联合起来，逐渐解决罕见病面临的诊治、药物、医保以及救助等方面的问题。

  7．伦理学以及健康卫生政策面临新的挑战。如前所述，罕见肾脏病常为遗传性的疾病，因此对这类疾病的诊治常会面对伦理学问题，这不仅仅涉及遗传咨询问题，还有遗传筛查、产前以及种植前(pre－implantation)诊断问题；此外还有公共健康问题，医疗平等性问题，以及卫生保健的分配问题等与社会学相关的问题。例如许多治疗罕见肾脏病的药物费用昂贵，如用于治疗非典型溶血尿毒综合征的抗C5单克隆抗体费用昂贵，有待于通过医疗保障，甚至医疗救助等多种渠道解决。因此解决罕见病面对的许多问题很可能会"撬动"医改，是推动医疗卫生事业发展的契机；同时由于涉及的面较多，难度大，极具挑战性。

  此外，罕见肾脏病的研究方面缺少相应的模式生物或模型，有碍于探讨疾病发展、治疗药物等的研究。怎样产学研有机、有效合作，探索新的治疗靶点甚至分子靶点，推动发病机制的研究仍然任重道远。在预防罕见肾脏病发生、优生优育方面仍是当前的难点，因为可能涉及伦理、道德、规范、创伤等相关问题。再有，由于每一类罕见肾脏病病例数有限，如何设计、开展新药的临床试验？如何估算适宜的罕见肾脏病试验的样本量以研究药物安全性和有效性？什么情况下罕见病药物可以豁免临床药物试验，以增进罕见肾脏病药物的可及性？尽管如此，我们应该看到新的科技进步为我们诊治、研究罕见肾脏病带来了前所未有的机遇，同时我们还面临更大更多的挑战。

  总之，由于罕见病包括罕见肾脏病大多数在儿童期发病，因此儿科医生应守好诊治罕见肾脏病的第一道"防线"。期望在科学技术突飞猛进的当今时代，我们更有机会通过基因分析精准地诊断罕见病以及罕见肾脏病；在转化医学的优良环境下，罕见肾脏病的发病机制研究将极大推动罕见病药物的研发，进而结合良好的研究队列和疾病注册系统，有可能加速罕见肾脏病治疗药物在临床的应用。我们相信尽管罕见肾脏病诊治面临巨大挑战，但通过医务工作者、科学家、患者组织、制药企业以及政府部门等的共同努力，必将使我国罕见肾脏病事业得到极大发展。