本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(10) : 792-795
作者：艾丹阳 周建国 陈超

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是一种发生于早产儿的慢性肺部疾病。随着新生儿重症监护技术的发展，极低体重早产儿存活率明显提高，早产儿BPD发生率随之增多。2013—2014年中国一项胎龄24～31周早产儿多中心研究表明，胎龄<32周早产儿BPD发生率12.5%，胎龄越小，BPD发生率越高[1]。炎症反应在BPD发生发展中起重要作用，糖皮质激素通过抑制炎症反应减少BPD的发生。其可能机制包括促进肺表面活性物质产生，稳定细胞和溶酶体膜，抑制炎症细胞浸润，减轻支气管痉挛、肺水肿及肺纤维化等。但此后研究发现，全身应用激素会导致多种不良反应，如消化道出血、高血压、高糖血症、生长发育受限、神经系统损伤等。如何合理使用糖皮质激素达到防治BPD目的并尽可能减轻不良反应成为目前研究的重点。新生儿科医生希望通过改变激素给药途径、给药剂量、给药时间及激素类型以达到这一目的，相关临床研究取得了一些进展。现对糖皮质激素防治BPD的发展历史、合理使用的临床进展进行综述。


一、地塞米松防治BPD的研究
1．高剂量地塞米松防治BPD的研究：

糖皮质激素用于防治BPD始于20世纪80年代，1989年Cummings等[2]研究发现，对于胎龄<30周，出生体重<1 250 g早产儿，使用全身地塞米松治疗BPD，起始剂量0.5 mg/(kg·d)，然后逐渐减少剂量，0.5 mg/(kg·d) 3 d，0.25 mg/(kg·d) 3 d，0.125 mg/(kg·d) 3 d，0.05 mg/(kg·d) 3 d，结果机械通气和支持性氧气使用时间显著缩短，而无明显短期并发症，并且一般神经检查及Bayley发育指数能够有所改善。此后，对胎龄<36周早产儿，全身应用激素防治BPD大规模开展，国内许多医院也采用该方案。但该研究限于当时的医疗条件，只纳入了36例患儿，样本量比较少，难以发现激素应用后不良反应发生率变化。1998年Yeh等[3]的多中心随访研究显示，全身应用高剂量[0.5 mg/(kg·d)]地塞米松可能导致患儿2岁时神经运动障碍及生长发育受限。人们开始关注全身应用激素的长期预后，大量随访结果都显示早产儿全身应用糖皮质激素可能影响神经发育[4,5]。2002年美国儿科学会发布声明，呼吁限制糖皮质激素在早产儿的全身应用[6]。此后，全身应用高剂量[0.5 mg/(kg·d)]地塞米松在临床的使用率显著降低。

2．生后早期低剂量地塞米松治疗BPD的研究：

2000年后随着超低和极低体重早产儿存活率的明显提高，BPD发生率和病例数量显著增加，BPD导致早产儿肺功能严重下降，长时间依赖氧疗和住院，成为影响早产儿生存质量的严重问题，严重损害生长发育与神经系统发育。Sanchez-Solis等[7]研究证实，与非BPD患儿相比，BPD患儿肺功能指标在生后18个月更差，呼吸系统发育落后可持续到学龄期及青春期[8]。基于BPD较高的发生率及严重而持续的不良预后，有学者提出早期(生后7 d内)全身应用低剂量[0.15～0.20 mg/(kg·d)]地塞米松治疗BPD[9]。但这种治疗方法是否能够有效降低BPD发生率，是否伴有短期和长期不良反应，相关研究报道结果不一。2010年美国儿科学会提出，有不充分的证据支持早期全身应用低剂量地塞米松[<0.2 mg/(kg·d)]，需要随机对照研究以验证早期全身低剂量应用地塞米松的有效性与安全性[10]。2014年Doyle等[11]荟萃分析纳入29个随机对照试验，共3 750例生后7 d内使用过全身糖皮质激素治疗的早产儿，对BPD发生率、短期预后及长期预后进行分析。结果发现，虽然生后7 d内使用全身糖皮质激素治疗能够降低BPD和动脉导管开放(PDA)发生率，但是短期不良反应，如消化道出血、高血压、高糖血症、肥厚性心肌病及生长受限等及长期不良反应，如脑瘫发生率上升。生后早期全身应用糖皮质激素不良反应超过治疗所带来的益处，因此不推荐生后早期全身应用糖皮质激素。2012年加拿大儿科学会发表临床指南[12]指出，不推荐使用全身高剂量地塞米松[0.5 mg/(kg·d)]防治BPD(A级证据)。同样不推荐在生后7 d内全身应用低剂量[0.15～0.2 mg/(kg·d)]地塞米松(A级证据)。因此，生后早期全身应用低剂量[0.15～0.2 mg/(kg·d)]地塞米松治疗BPD的方法也因为其严重的不良反应而难以应用于临床。

3．生后延迟低剂量地塞米松治疗BPD的研究：

由于早期全身应用地塞米松存在严重不良反应，2006年Doyle等[13]提出延迟(出生7 d后)全身使用低剂量地塞米松(DART方案)以帮助患儿脱离呼吸机及氧气治疗。该治疗方案为起始剂量0.15 mg/(kg·d)持续3 d，减量至0.10 mg/(kg·d)持续3 d，再减量至0.05 mg/(kg·d)持续2 d，最后减量至0.02 mg/(kg·d)持续2 d。一个疗程持续10 d，累积应用地塞米松剂量0.89 mg/kg。初步试验表明，这一方案可以帮助患儿脱离呼吸机而无明显短期不良反应。2012年加拿大儿科学会指南[12]指出，由于不清楚BPD高危患儿出生7 d后低剂量全身应用地塞米松[0.15～0.2 mg/(kg·d)]的收益是否超过不良反应带来的危害，如果临床医生选择应用，并取得家长同意，可以全身应用一个短疗程(7～10 d)的低剂量地塞米松治疗(C级证据)。在评估延迟全身使用地塞米松效果时，不仅要考虑激素本身导致的不良反应，还要考虑由于激素治疗避免了长期使用机械通气和氧气治疗所带来的益处。由于BPD本身也会导致神经系统不良预后，这可能会*对生后使用激素与神经系统不良反应间关系的分析。Doyle等[14]排除这一*的研究结果显示，患BPD风险越高，生后全身应用地塞米松治疗的收益越大。目前普遍认为生后1～2周仍然需要机械通气的患儿是BPD的高危人群，故该研究支持DART方案的应用。Lim等[15]回顾性研究收集了从2004年1月至2009年12月Asan临床中心所有诊断为BPD并在纠正胎龄18～22周仍然存活的极早产儿共131例，评估延迟全身使用(生后>21 d)地塞米松治疗与神经发育预后的关系。该研究发现，没有足够的证据说明延迟全身使用(生后>21 d)小的累积剂量地塞米松治疗与神经发育不良预后有关，但当延迟使用地塞米松累积剂量过大时，与神经发育不良预后显著相关。该研究提示延迟全身使用地塞米松如果剂量过大，也会导致神经发育不良预后。2016年欧洲新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)防治指南[16]指出，对于生后1～2周仍然进行机械通气患儿，一个短期的剂量逐渐减小的全身低剂量地塞米松治疗可以用于帮助患儿脱离呼吸机(A2级证据)。目前DART方案被推荐用于临床以帮助BPD患儿脱离呼吸机，避免长期暴露于高浓度氧气及机械通气。

二、全身应用氢化可的松的研究
氢化可的松是存在于人体内的激素，有研究认为使用氢化可的松替代地塞米松对于早产儿脑部发育的损伤更小[17]。但一直缺乏足够的临床证据支持早期全身使用氢化可的松这一方案。2010年Doyle等[18]系统性分析了8个全身应用氢化可的松的随机对照试验，共纳入880例需要机械通气的RDS患儿。结果无法证明全身应用氢化可的松对于需要机械通气的早产儿有益，而且氢化可的松的使用可能与消化道出血相关。2010年美国儿科学会指南[10]指出，早期全身应用氢化可的松可能对特定的人群有益，但尚未有足够的证据证明氢化可的松对于所有BPD高危早产儿有效。其他的研究结果有显示有效的[19]，也有不确定的[20,21]。由于研究人群、用药剂量、开始用药时间等多个要素均不相同，很难直接进行比较。

2016年Baud等[22]双盲多中心随机对照试验纳入523例胎龄在24周到27周＋6的早产儿。随机分为干预组(n＝256)与对照组(n＝267)，干预组在生后24 h内开始给予持续7 d剂量为1 mg/(kg·d)(分为两次给药)的氢化可的松，之后3 d将剂量降低至0.5 mg/(kg·d)，累积剂量为8.5 mg/kg。结果发现生后早期(24 h内)低剂量全身应用氢化可的松(累计剂量为8.5 mg/kg)可显著降低BPD与病死的联合发生率及需要手术结扎PDA发生率，短期不良反应发生率未见明显不同。该研究使用氢化可的松的累积剂量为8.5 mg/kg，与之前研究[23]相比，该研究的剂量有效地避免激素对于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制作用。证实不与非甾体抗炎药物(NASIDs)合用，小剂量氢化可的松可以降低需要手术结扎的PDA发生率，避免了之前试验中氢化可的松与NASIDs联用增加的消化道出血的风险[24]。2017年这一试验的随访结果未发现该方案会导致神经发育不良发生率提高[25]。早期低剂量应用氢化可的松预防BPD的有效性与安全性尚需要更多的临床试验证实。
三、吸入或气道内使用激素的研究
全身应用地塞米松虽然能够降低BPD的发生，但由于严重短期和长期不良反应的限制，难以早期应用起到预防BPD的作用。不断有研究尝试改变给药途径、给药剂量、给药时间及激素类型等以预防BPD的发生并减少激素不良反应。目前局部治疗策略包括单纯吸入糖皮质激素、糖皮质激素混合肺表面活性物质气管内给药。

1．吸入糖皮质激素治疗：

为了减轻糖皮质激素全身应用的不良反应，有学者提出吸入糖皮质激素达到局部抗炎作用以降低BPD发生率，但其预防BPD的有效性始终难以被证实[26]。2016年Nakamura等[27]多中心随机对照试验纳入211例需要机械通气的极低出生体重儿，随机分为研究组(n＝107)和对照组(n＝104)。研究组在生后24 h内开始给予*氟替卡松吸入，每次50 μg，每24小时2次，疗程持续至生后6周或者脱离呼吸机。比较两组病死和BPD联合发生率及评估纠正胎龄18周和3岁时神经发育预后情况。结果两组病死和BPD联合发生率差异并无统计学意义，但研究组胎龄24～26周的病死和BPD联合发生率显著低于对照组。两组近期并发症和远期神经发育预后差异无统计学意义。这项研究因为纳入样本数少于预期目标的一半而难以得到有效的结论。

2015年Bassler等[28]研究取得了一定的进展。来自9个国家40个临床中心共863例胎龄23周到27周＋6的早产儿被随机分为治疗组(n＝437)和对照组(n＝419)。治疗组在生后24 h内开始吸入布地奈德，每12小时400 μg，持续14 d，第15天后剂量降为每12小时200 μg，直至脱离支持性氧疗或者达到纠正胎龄32周；结果发现两组BPD与病死的联合发生率差异无统计学意义(40.0%比46.3%, P＝0.05)；与对照组相比，治疗组BPD发生率显著下降(P＝0.004)，但病死率有所上升(P＝0.17)。治疗组机械通气时间、重新插管及需要手术或药物干预的PDA发生率均低于对照组。该研究的远期预后随访仍在进行。该研究虽然证明了生后24 h内吸入布地奈德对于降低BPD发生有效，但出现了难以解释的病死率增加的现象，并且远期神经发育预后仍然不明朗。生后早期吸入布地奈德治疗的安全性尚未得到证实，故难以成为推荐使用早期吸入布地奈德治疗BPD的证据。

2016年Shinwell等[29]荟萃分析纳入了16个吸入激素随机对照试验，共1 596例患儿。发现生后早期吸入激素可以降低BPD发生率，而且不会导致短期不良反应发生率和病死率升高。但由于缺乏长期随访结果，难以支持早期吸入激素。

早产儿吸入激素能否进入下呼吸道并在肺泡部沉积一直存在争议，吸入激素在早产儿肺部的药代动力学仍不清楚。为了提高吸入激素在肺部的沉积，有学者提出使用氢氟烷烃-二*倍氯米松(QVAR)替代现在的吸入激素进行治疗。因为其颗粒细小，QVAR更容易进入下呼吸道，并在肺部沉积。2016年Kugelman等[30]进行了早期吸入QVAR预防BPD的初步试验，因为纳入样本仅有38例，不足以发现显著差异。有关QVAR对于BPD的预防作用尚需进一步试验证明。

2．糖皮质激素混合肺表面活性物质气管内给药治疗：

2010年Yang等[31]将表面活性物质混合糖皮质激素气管内给予表面活性物质缺乏小猪模型，与单纯表面活性物质组比较，结果发现两组小猪的氧合及肺组织学情况均较不灌注表面活性物质有显著改善，两组间无明显差别；这表明糖皮质激素混合肺表面活性物质灌注治疗不会*表面活性物质治疗RDS的作用。2007年Yeh等[32]将这一治疗方法应用到需要机械通气的极低出生体重儿的初步试验，对22例接受混合灌注治疗的患儿进行药代动力学检验，证明了与吸入激素相比，表面活性物质作为载体的混合灌注治疗可以提高激素在肺组织中的含量，并在给药8 h后仍有大部分的激素停留在肺组织。

2016年Yeh等[33]的随机对照试验纳入来自3个临床中心265例在生后4 h出现严重RDS需要机械通气及高浓度氧气(>0.5)支持的极低体重儿。干预组给予肺表面活性物质(100 mg/kg)混合布地奈德(0.25 mg/kg)灌注治疗，对照组只给予肺表面活性物质(100 mg/kg)灌注治疗，每8小时1次，持续至氧浓度降至0.3或者拔管，最多给药6次。结果发现干预组BPD与病死的联合发生率及所需要的表面活性物质剂量出现显著下降，在生后12 h、3～5 d、7～8 d的肺灌洗液中的白细胞介素水平显著降低。该研究表明在伴有严重RDS的极低体重儿中，糖皮质激素混合肺表面活性物质灌注治疗可以降低BPD与病死的联合发生率，长期随访结果未发现神经发育不良反应方面差异有统计学意义。Roberts等[34]在早产羊中进行了灌注治疗的药代动力学实验，未在早产羊大脑发现布地奈德及其代谢产物，提示这种局部用药的方法比较安全。该治疗方式的局限是给药方式需要插管后灌注，为了维持足够的药物浓度，需要每8小时给药1次。给药方式只能应用于需要机械通气的患儿，对只需要持续气道正压通气(CPAP)者，会导致不必要的插管损伤。

总之，激素防治BPD研究已有30余年历史，目前推荐对于生后1～2周仍依赖机械通气治疗的患儿全身使用低剂量地塞米松治疗(DART方案)。但是，根据现有的临床证据仍然无法得出最佳的激素应用方案[35]。还需要做更多设计严格，并进行神经发育预后随访的多中心随机对照研究，对激素使用的最佳时机、给药途径、给药剂量及激素种类进行验证[36]。

参考文献（略）

指导我们临床应用，谢谢