上周，Nature发布了一篇关于益生菌机制研究的重量级文章。该研究由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所主导，泰国、韩国等多国科学家共同参与。研究结果揭示，枯草芽孢杆菌能够通过信号*的方式阻止病原菌在肠道内定殖。

既往研究没有直接机制

人们早就意识到，益生菌似乎能够阻止病原菌在肠道的定殖，既往研究证实，益生菌能够通过一些间接机制实现这一有益功能，比如调节免疫系统，增强肠道上皮屏障功能或者与病原体竞争营养素等等。

那直接机制有没有呢？也有，只不过只在动物实验中证实的，比如，大肠杆菌能够产生细菌素抑制细菌的蛋白质合成，从而抑制小鼠发炎肠道中相关病原菌的定殖。但在人体中，尚没有关于益生菌抑制病原菌定殖的直接机制证据。

选农村人研究，看中他们的健康肠菌

研究者选取200名泰国农村人作为研究对象，之所以选择农村人，研究者表示这是因为城市人的饮食往往都有严格灭菌，抗生素使用也更加频繁，这些因素会影响到肠道菌群的丰度，可能会*实验结果。

结果发现，芽孢杆菌属细菌（主要是枯草芽孢杆菌）的存在与金黄色葡萄球菌的缺失之间存在显著的相关性。具体来说，共有101名受试者肠道内发现有芽孢杆菌属细菌，而在这些受试者的粪便样品中，没有一人检测到金黄色葡萄球菌。而且这种“金葡菌抑制”效果不只是存在肠道里，还有鼻子里，如下图所示，只要肠道里有枯草芽孢杆菌，连鼻子里的金葡菌也消失不见了！

怎么回事？难道芽孢杆菌和金葡菌势不两立，有你没我？

图a红色区域便是试验人群所在的农村区域；图b和图c显示，肠道内有枯草芽孢杆菌的人群中（绿色），没有一个有金葡菌（黄色）存在。

群体感应帮助细菌定殖

为了揭示这一神奇的抑制现象，研究者首先猜测可能是枯草芽孢杆菌分泌了直接的，特异性的某些抑制物质。然而在琼脂扩散试验中，在培养的105个枯草芽孢杆菌分离株中，仅有6个分离株有轻微的生长抑制效果，这说明枯草芽孢杆菌不是通过分泌细菌素类物质抑制细菌生长的。

于是考虑其他原因。这时候，群体感应这一名词出现在研究者的脑海。这是一个能让人惊叹细菌是多么神奇和可怕的名词。菌群往往数量庞大，它们定殖在某地后便开始繁衍生息，但由于外在环境限制，不可能无限繁殖，那怎么办？细菌也不可能实行计划生育啊！放心，细菌之间有办法传输信号。一旦数量达到某一阈值，它们就会收到特定信号，根据这一信号，它们会采取各种行动，改变自身基因，从而改变生理生化特性，以更好地适应环境。

群体感应对于细菌定殖是如此重要，研究者因此怀疑，难道枯草芽孢杆菌会分泌一种*群体感应信号的物质？

Fengycin，枯草芽孢杆菌的zidan

研究表明，金葡菌的定殖受到Agr（辅助基因调控因子）群体感应系统影响。为了研究枯草芽孢杆菌对Agr的影响，研究者从受试者粪便中分离出枯草芽孢杆菌，结果发现，枯草芽孢杆菌的105种分离株，都使得Agr活性平均受到至少80%的抑制。进一步研究发现，枯草芽孢杆菌抑制了调节Agr的关键毒性因子的产生。

综上，枯草芽孢杆菌对金黄色葡萄球菌定殖的抑制作用是由于分泌了抑制Agr信号传导的物质。

研究者趁胜追击，利用液质联用等技术手段，结合既往文献，再利用基因突变试验，确认枯草芽孢杆菌分泌的物质是Fengycin（脂肽芬荠素），一种具有抗真菌效果的脂肽类化合物。

Fengycin的作用机制：以假乱真，鹊巢鸠占

研究者展示了Fengycin是如何*Agr信号传导的，如下图所示，Agr系统本来是与蓝色的AIP进行信号交流的，结果Fengycin因为和AIP长得比较像，所以以假乱真，占了AIP的位置而不发挥AIP的作用，于是Agr信号传导系统就失灵了，于是金葡菌就没有群体感应效应了，于是它们就没法儿在肠道定殖了。研究者最后还补充一句，Fengycin对Agr的抑制是广谱的，对所有亚型的金葡菌菌株都同样有效。

图a显示的便是Fengycin与AIP竞争结合位点的示意图；图b展示了Fengycin的分子结构，与AIP确实很像。

理论研究完毕，研究者又拿耗子验证一下。他们给小鼠喂食枯草芽孢杆菌孢子后，完全抑制了粪便和肠道中金葡菌的定殖。

结论

本研究揭示了枯草芽孢杆菌抑制金葡菌的分子机制：枯草芽孢杆菌通过分泌Fengycin，作用于Agr群体感应系统，*了金葡菌群体感应的信号传导，从而抑制金葡菌的定殖。

益生菌有益身体健康是经过实践检验的，但理论证据却不充足。本研究从分子机制水平证明了益生菌通过信号传导可直接*病原体定殖。尤其是，可以通过简单安全地服用含有枯草芽孢杆菌的益生菌，达到抑制金葡菌定殖的效果。

服用含有枯草芽孢杆菌的益生菌，达到抑制金葡菌定殖的效果

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枯草杆菌有如此作用，学习了