老年痴呆正式加入菌群失调相关疾病清单，研究发现老年痴呆患者的肠道菌群发生显著变化

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，俗称老年痴呆。尽管对老年痴呆的研究从未停止过，但是引起的老年痴呆的病因仍不清楚，目前也还没有预防或治疗老年痴呆的有效方法。在大脑中，老年痴呆的病理特点是细胞外的β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和细胞内tau蛋白过度*化形成的神经原纤维缠结。然而，导致这些特征的原因尚不清楚。近年来，研究人员提出了肠道微生物在老年痴呆的病理发生或恶化中的作用。

肠道微生物在维持人类健康中发挥关键作用，包括能量摄取、维生素生物*、防止病原体过度生长和免疫系统的发育。肠道菌群组成的变化与各种胃肠道疾病和代谢疾病的发生相关，包括炎症性肠病、肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗等等。最近，肠道微生物对中枢神经系统功能的影响也引起了极大的关注，通常被称为“肠脑轴”，而肠道菌群的改变被证明与自闭症、多发性硬化和帕金森等神经系统疾病相关。

最近关于老年痴呆转基因小鼠模型的研究表明，肠道菌群可以影响大脑中淀粉样蛋白的沉积。然而，迄今为止还没有关于老年痴呆患者肠道菌群的全面调查。最近，一项发表在《Scientific Reports》杂志上的研究中，研究人员分析了被诊断出和未被诊断出老年痴呆的受试者的肠道菌群，发现老年痴呆患者的肠道菌群多样性明显降低，其菌群组成也表现出与对照组的显著不同。因此，老年痴呆也正式加入肠道菌群改变相关的疾病列表之中，同时也表明肠道菌群可能是老年痴呆治疗干预的新靶点。

老年痴呆患者中肠道菌群丰度和多样性的降低与其它一些已知的与肠道菌群改变相关的病理条件有广泛的相似之处，包括肥胖、糖尿病、炎症性肠病和帕金森等。此外，功能分析表明老年痴呆患者肠道菌群的代谢、细菌细胞运动和信号转导通路等功能变化。虽然在不同的病理条件下，与菌群组成和功能变化相关的特定细菌可能会有所不同，但是肠道菌群紊乱可能通过免疫激活和系统性炎症在疾病的进程和维持中发挥重要作用。虽然目前还不清楚肠道是如何影响神经病理学的发生的，但是大量的证据表明肠脑轴的存在，它允许肠道和大脑之间通过多种途径进行双向交流。老年痴呆患者肠道菌群的改变可能导致大脑的病理生理学变化。最近的一项研究发现无菌条件下饲养的老年痴呆转基因小鼠模型大脑中淀粉样蛋白的沉积比常规饲养的小鼠要少得多，表明肠道菌群会影响淀粉样蛋白的病理发生，这也支持老年痴呆患者菌群改变导致大脑病理生理学变化这一假设。

在本研究中，老年痴呆患者肠道中硬壁菌门的细菌数量明显降低，2型糖尿病和肥胖的个体也被报道肠道中硬壁菌门细菌的减少。值得注意的是，糖尿病和胰岛素抵抗都会增加老年痴呆的风险。有研究报道，在老年痴呆高风险的无症状的中年人中胰岛素抵抗与大脑中葡萄糖代谢的降低和淀粉样蛋白的沉积增加有关。因此，肠道菌群改变影响老年痴呆病理生理学的一种可能的机制是通过促进胰岛素抵抗和糖尿病的发生。

老年痴呆受试者中，拟杆菌门细菌的数量显著增多，拟杆菌门包含一群丰富多样的革兰氏阴性的共生菌，其中包括拟杆菌属细菌。拟杆菌属细菌在2型糖尿病和帕金森病患者肠道中具有较高水平。革兰氏阴性细菌的主要外膜组分是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），又称为内毒素，LPS穿过肠壁进入血液循环能够触发系统性炎症和促炎细胞因子的释放。此外，也有研究表明LPS与老年痴呆病理学之间存在关联。β-淀粉样蛋白与LPS共同孵育可促进淀粉样原纤维的形成，给野生型小鼠和老年痴呆转基因小鼠腹腔注射LPS导致更多的淀粉样蛋白的沉积。在人体内，随着年龄的增长肠道通透性增加，而且在老年人中表现出LPS结合蛋白（细菌易位的标志）增加和炎症之间的*。此外，最近的一项研究也显示，老年痴呆患者死后脑组织尸检结果表明LPS和革兰氏阴性的大肠杆菌片段与淀粉样蛋白斑块共同定位。因此，老年痴呆受试者肠道中革兰氏阴性菌的丰度增加，比如拟杆菌，可能导致LPS从肠道向血液循环的易位增加，进而可能通过炎症或其它机制促进或加重老年痴呆的发生。

与对照组相比，老年痴呆受试者表现出放线菌门的细菌减少，这些差异主要是由双歧杆菌的数量变化所引起的。放线菌，特别是其中的双歧杆菌属细菌，在整个生命周期中都是人类肠道中的一种重要的共生菌，有充分的证据表明它们对人体的健康益处。尤其是某些种类的双歧杆菌与抗炎特性和肠道通透性降低有关。补充双歧杆菌可以降低小鼠肠道的LPS水平以及提高肠道黏膜屏障功能。有趣的是，给无菌小鼠重新定植人类的肠道细菌，双歧杆菌的增加与细菌向系统循环的易位降低有关，而拟杆菌水平的增加则会增加细菌易位。因此，本研究中发现的老年痴呆受试者肠道中拟杆菌的增加和双歧杆菌的减少代表了一种特别倾向于支持炎症性细菌成分易位的肠道菌群表型。此外，一些双歧杆菌也被作为益生菌而广泛使用。在一项小规模的研究中，对患有严重痴呆症的受试者进行12周的包含双歧杆菌在内的益生菌干预后，可以改善受试者在简易精神状态评定量表中的得分，表现出认知功能的改善。

这是首次报道老年痴呆患者与正常对照的肠道菌群比较研究。最近一项在认知受损但未被诊断为老年痴呆的老年受试者的研究中，研究人员比较了在正电子发射计算机断层扫描（PET）成像中呈现出淀粉样蛋白阳性与阴性的个体的几种特定的肠道细菌，发现淀粉样蛋白阳性的个体中促炎症的埃希氏菌和志贺氏菌丰度增加，而抗炎症的直肠真杆菌丰度降低。这也在一定程度上表明肠道细菌与大脑淀粉样病变之间的*。在未来，将通过动物实验和人类纵向研究，以确定肠道菌群与老年痴呆病理发生之间的因果关系。了解肠道细菌在老年痴呆的进程和维持过程中的作用，可能为老年痴呆的治疗提供新的干预靶点。改变或恢复健康的肠道菌群组成或者鉴定对老年痴呆具有保护作用的微生物代谢产物或成为治疗老年痴呆的新的干预手段。

参考文献：

Vogt, N. M., et al. (2017). “Gut microbiome alterations inAlzheimer’s disease.” Scientific Reports 7:13537

来源： 菌情观察室

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已学习，很不错的知识，感谢分享

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