儿童IgA肾病的临床诊疗

1　儿童IgA肾病的临床表现

起病前多有诱因，如粘膜感染、食物、受凉、劳累等。临床表现多样化，并与年龄相关。学龄前儿童较年长儿童肉眼血尿、高血压、蛋白尿及低蛋白血症发生率高。根据临床表现分为五个亚型：肉眼血尿型、无症状尿检异常型、肾病综合征型、急性肾炎型（血尿、高血压和/或肾功能不全）、混合性肾炎肾病综合征型。

1.1　肉眼血尿型
普遍认为肉眼血尿是儿童IgA肾病的典型临床表现。但各国间肉眼血尿型发生率不一致。在美国及欧州，80%的IgA肾病儿童有肉眼血尿史，日本仅26%的患者表现为肉眼血尿。这种差异可能与对肾病的监测及肾活检指征有关。
成人肉眼血尿发生率较儿童低，Emancipator报道成人患者仅43%有肉眼血尿，而在日本仅18%~32%的成人患者有肉眼血尿。年龄相关的肉眼血尿发生率差异原因尚不清楚。
肉眼血尿发生多与上呼吸道感染有关，其它粘膜系统疾病如腹泻、鼻窦炎也可伴发肉眼血尿，血尿一般持续1~3天，肉眼血尿消失后尿检可恢复正常或持续镜下血尿。有时肉眼血尿发生时有腰痛。反复肉眼血尿者多与同一种感染相关。复发次数与间隔期不一。

1.2　无症状尿检异常型
多于体检中发现，无临床症状，镜下血尿持续存在，蛋白尿多低于肾病范围。血压及肾功能正常。

1.3　肾炎和（或）肾病型
此二种类型肾小球病变最重。肾炎型者多表现为肉眼血尿、轻中度高血压恶性高血压少。急性肾衰常与肉眼血尿同时出现多为可逆性。有作者提出IgA亚型，病理表现为弥漫新月体，临床呈急进性肾炎表现。肾病型患儿仅占10%。

2　儿童IgA肾病的病理

2.1　儿童IgA肾病的免疫荧光检查
免疫病理是诊断本病的必要条件，IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈颗粒状、粗大团块状沉积。IgA多延伸入毛细血管壁。IgG和IgM也可存在，沉积方式与IgA相似，但强度低。Yoshikawa报道32%的儿童患者有IgA、IgG沉积，IgA、IgM沉积占8%,三种免疫球蛋白共同沉积占11%。64%的病例中C3以相同的方式沉积，但强度较IgA弱。C4、C1q多缺乏。25%~70%病例中纤维素相关性抗原弥漫沉积于系膜区可能是致肾小球损伤介质之一。免疫病理与临床表现也有一定关系。毛细血管袢上IgA沉积或系膜区三种球蛋白共同沉积者，临床表现重，预后差。

2.2　儿童IgA肾病的光镜
病变主要累及肾小球，表现为系膜细胞及基质增多。在儿童患者系膜区改变分为三种类型：
①系膜细胞较基质增多显着；
②系膜细胞及基质增生程度相似；
③基质增生较细胞显着。
第一种类型多见于起病距肾活检时间短者，动态观察发现显着的系膜细胞增生主要见于初始病例，在随访过程中逐渐减轻。系膜细胞显着增生是儿童IgA肾病早期典型损伤，在数月后消失。系膜细胞增生偶见于成人患者。相反地，基质显着增生反映起病距活检时间长，肾小球硬化比例高。动态观察发现这种改变多见于长期随访病例。在成人患者也发现随疾病进展，系膜区基质增生显着。提示随IgA肾病进展，系膜细胞增生减轻，基质增生加重，肾小球硬化进展。
通过IgA肾病儿童患者的研究发现系膜增殖部分是由于细胞因子局灶增多，包括：IL-1、IL-6、TNF、PDGF、TGF-β、血管通透性因子/内皮细胞生长因子。
小管间质病变的严重度与肾小球病变程度一致。血管病变如动脉硬化在儿童中少见。肾组织病变严重程度与年龄相关，学龄前儿童病理上以袢内病变为主，而节段损伤、球性硬化及间质病变较年长儿童少见。

2.3　儿童IgA肾病的电镜
与光镜所见一致，可见系膜区细胞和基质增多，伴系膜区电子致密物沉积，呈颗粒状沉积于系膜旁区的致密层下。系膜区沉积物的大小及程度不一。部分病例有内皮下及上皮下沉积物。内皮下的沉积物多临近系膜区。与成人相比，儿童中上皮下沉积物多见，细小扁平，仅存在于少数袢，非感染后肾炎的驼峰样沉积物。部分患者可见肾小球基膜的异常，如致密层薄不规则，肾小球基膜上皮侧可见不规则节段的低密度沉积物。上皮细胞足突通常无损伤，但肾病综合征型可见弥漫足突消失。

2.4　儿童IgA肾病的重复肾活检
Yoshikawa等报道儿童患者重复肾活检的改变，在第二次肾活检时，临床缓解组23例（蛋白尿及血尿完全消失，肾功能正常），持续尿检异常但肾功能正常组38例。两组患者在第一次活检时临床表现及病理表现无明显差异。临床缓解组重复肾活检示光镜下肾小球病变减轻，系膜区IgA沉积消失或减轻，电子致密物减少。而持续尿检异常组，病变进展，系膜区IgA及电子致密物持续存在。成人中也可见临床缓解，但并无组织学改善。

3　儿童IgA肾病的诊断

皮肤活检、血清IgA水平、循环因子如IgA-RF、IgA-纤维连接蛋白复合物均曾作为诊断依据，但特异性及敏感性不足，IgA肾病的诊断仍依赖肾组织免疫荧光检查。临床建议尿蛋白大于1g/d以及镜下血尿者行肾活检。在孤立镜下血尿患者中IgA肾病最常见，但薄基膜病及遗传性肾病也较常见，宜根据临床表现及实验室检查排除以下疾病。

3.1　过敏性紫癜
根据典型的皮肤紫癜、腹痛、关节痛表现可明确诊断，部分以肾脏病为首发症状者在其它症状出现前较难诊断，但附表列出二者间差异。

3.2　薄基膜肾病
薄基膜肾病患儿多有家族病史临床表现为一次或反复发作性肉眼血尿，持续镜下血尿，进行性肾功能下降，常有高频听力及眼部异常。

3.3　左肾静脉压迫综合征
除血尿外无其它临床症状，表现为无症状镜下血尿或发作性肉眼血尿，尿红细胞形态为均一性，超声检查可见左肾静脉扩张肾活检无明显异常。通过病史、超声检查及尿红细胞形态做出诊断。

3.4　感染后肾小球肾炎
发病年龄相似，但多于链球菌感染后2周左右发病，临床表现为高血压、浮肿、血尿，肉眼血尿持续时间数天至数周，实验室检查血C3下降，并于4~8周恢复正常，抗溶血性链球菌O（ASO）上升，数月后自然缓解。少数IgA肾病患者也可表现为急性肾炎综合征，须通过肾活检鉴别。

3.5　良性家族性血尿
多有家族病史，无临床症状，在体检及常规检查时发现，表现为持续镜下血尿，偶有间歇性发作性血尿，尿蛋白、肾功能正常，良性疾病，预后好。

4　儿童IgA肾病的临床病理与预后

在大多数成人患者中血尿和（或）蛋白尿持续存在，20%~25%在起病后20年发展至肾功能不全。

成人患者的危险因素包括：起病时年龄大，无肉眼血尿，高血压，持续大量蛋白尿，起病时肾小球滤过率下降。成人中血管病变如动脉硬化在疾病进展中起重要作用。

对儿童IgA肾病的预后及预后指标仍有争议。

Yoshikawa等对241例儿童患者长期随访，5%患儿起病后5年进入肾功能衰竭，起病后10年肾衰发生率为6%,起病后15年为11%。在儿童中起病时年龄轻、有肉眼血尿者预后较好。儿童中蛋白尿程度与肾小球损伤程度一致，肾活检时有大量蛋白尿的患儿预后差，无或轻度蛋白尿者预后较好。但出现肾病范围蛋白尿时需结合其它指标判断预后。在IgA肾病患儿中高血压及急性肾衰有可能逆转。

Yoshikawa等认为以下组织学改变提示预后差：弥漫系膜增生、肾小球硬化比例高、新月体或球囊粘连、中重度小管间质病变、上皮下电子致密物沉积、电镜下肾小球基膜溶解。弥漫系膜增生者较局灶增生或轻微损伤者预后差。血管病变在儿童中少见，故意义不大。

5　儿童IgA肾病的治疗

由于长期以来IgA肾病被认为是一种良性疾病，且多数研究工作着重于发病机制的研究，针对IgA肾病的治疗并无确定性手段。

5.1　血压、肾功能正常，仅表现为镜下血尿和（或）蛋白尿小于1g/d者　不需特异性治疗，长期随访。

5.2　反复肉眼血尿者
反复肉眼血尿者存在急性肾衰可能，需接受积极的支持治疗，如休息、减少饮食抗原摄入、应用抗生素或扁桃体切除术。扁桃体切除后肉眼血尿的发生及蛋白尿减少，但并无随机对照实验证实长期随访中扁桃体切除术能保护肾功能。有学者认为无谷蛋白饮食减轻免疫反应，患者尿蛋白显着下降，肾组织上系膜区及袢上免疫球蛋白及补体、纤维蛋白原显着减轻，但无谷蛋白饮食不能阻止疾病进展。

5.3　尿蛋白大于1g/d、肾功能正常（肌酐清除率Ccr>70ml/min）、肾组织改变轻微者　应接受强的松治疗，能降低蛋白尿，稳定肾功能。
Pozzi进行对照实验，对治疗组在第1、3、5月前3天予甲基强的松龙冲击，继以强的松0.5 mg/kg（隔日），共6月，对照组予支持治疗。6个月后治疗组尿蛋白下降50%,1年时下降65%。随访5年SCr上升50%的可能性下降36%,且无严重副作用。
在最近的一项历时5年的多中心研究中，患者随机接受支持治疗或激素治疗[第1、3、5月每月初予1 g/d×3天，口服强的松0.5 mg/kg（隔日），共6月]。以SCr升高<50%作为判断肾存活率的标准激素治疗组为81%,而对照组为50%。并无激素相关的副作用提及。两组间平均血压相似。尚不明确接受降压、激素治疗的患者疗效是否更佳。对Ccr<70 ml/min的患者延长激素治疗时间并无益处。

5.4　Ccr缓慢下降者
建议患者接受鱼油治疗。
鱼油中的w-3多不饱和脂肪酸影响二十烷及细胞因子的产生，进一步改善血流动力学、减轻免疫反应抑制肾脏免疫损伤。并且可降低蛋白尿、血甘油三酯水平、全血粘度，改善红细胞流动性、血小板粘聚性。随着IgA肾病发展，免疫因子影响逐渐减少，高血压、老龄化及动脉硬化对预后影响增大，鱼油可进一步减少中风及心肌梗塞的发生率。
Donadio等进行鱼油治疗IgA的双盲实验，治疗组55例患者每日服用鱼油12g,而予对照组51例患者橄榄油。治疗组SCr每年上升2.7μmol/L,2年后6%患者SCr上升超过50%,4年后10%进入终末期肾衰（ESRD）。而对照组患者SCr一年平均上升12.4μmol/L,2年时33%上升50%,4年后40%进入ESRD。治疗过程中并无副作用，也无降低蛋白尿的作用。进一步研究发现，低剂量与高剂量鱼油在延缓肾功能进展上作用相似。治疗同时监测低密度脂蛋白甘油三酯。因为有些制剂富含甘油三酯。

5.5　伴发高血压的患者
尽早接受降压药物治疗已证实血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是IgA肾病最为关键的治疗手段。血管紧张素Ⅱ直接诱导肾小球系膜细胞增殖、加快细胞外基质成分合成，是促肾小球硬化的重要因子。Cattran的临床研究结果令人振奋。ACEI治疗组患者Ccr每年下降4. 8ml/min,而接受其它降压药的患者每年下降12ml/min。ACEI治疗组尿蛋白明显下降，治疗前蛋白尿高者效果明显。欧州RDT协作组正进行前瞻性随机对照研究，以回答ACEI在治疗IgA肾病中存在的问题：
①ACEI能否阻止儿童及青少年IgA肾病发展到ESRD吗？
②哪些患者对ACEI治疗有效？
③遗传因素是否参与疾病发生发展，如HLA、ACE、血管紧张素Ⅱ及Na+/H+交换泵。
④高血压对预后的影响。
⑤免疫因素如多聚IgA、IgA免疫复合物、异常糖基化的IgA的作用。
但ACEI并不是每个患者的一线用药选择，在不同国家应用程度不同。对高血压及蛋白尿大于1g/d的患者优先选用若ACEI不耐受，可改用血管紧张素受体拮抗剂（ARA）。高危人群及ACEI治疗不能使尿蛋白降至1g/d以下者需联合使用其它治疗。ARA在慢性肾脏病中降低蛋白尿效果与ACEI相当。二者联合使用时为累加效应，尿蛋白可下降73%,但联合使用对GFR的保护作用是否优于单用ACEI尚不清楚。

5.6　临床表现为急进性肾炎、肾组织可见新月体形成者
治疗尚有争议。临床对照研究证实重型IgA肾病患儿，在病程早期应用强的松、硫唑嘌呤、肝素华法令、潘生丁治疗能延缓肾脏免疫损伤、肾病进展。Yoshikawa将78例IgA肾病患儿随机分为两组第一组40名患者接受强的松（Pred）、硫唑嘌呤（Aza）、肝素（华法令）、潘生丁治疗2年；第二组38名接受肝素（华法令）、潘生丁2年。第一组尿蛋白显着下降，血清IgA水平下降，血压及Ccr均正常，硬化肾小球比例无增加，系膜IgA沉积密度显着下降，且药物副作用少。第二组尿蛋白量无变化例患者进入肾功能不全。并无系膜区IgA消失的报道。另一对照实验正在进行，以比较Pred、Aza、肝素（华法令）、潘生丁与单独应用Pred治疗患儿的效果。

由于表现为急进性肾炎的患者较为少见，这方面的治疗经验缺乏。霉酚酸酯、血浆置换、静脉应用免疫球蛋白或类似于坏死性肾炎的治疗（如环磷酰胺、静脉用激素）临床上均有报道，能够暂时性稳定疾病进展。

6　肾移植后复发者

肾移植后5年复发较为常见，若临床上仅考虑到移植排斥，可能导致移植肾功能丧失。激素、Aza和（或）环孢素A并不能阻止临床上或肾组织上IgA肾病复发。新型免疫抑制剂能否阻止复发有待临床证实。复发的IgA肾病与肾移植时间相关。移植后复发者再移植失败风险性增加。