未足月胎膜早破后抗生素的应用原则

对未足月胎膜早破处理效果的评判就是对早产所致的新生儿风险与继续妊娠可能带来的母胎风险间的利弊均衡的评估。与其他原因所致早产一样，未足月胎膜早破所致新生儿风险与胎龄大小成负相关。某些治疗策略已被尝试用于延长潜伏期和减少早产风险。有几个研究已表明，孕34周后延长孕周所带来的好处有限甚至没有好处。Naefet等人将孕34周到36周的未足月胎膜早破患者随机分组进行前瞻性研究，一组接受可能延长孕周的期待治疗，另一组则实行分娩。他们发现接受期待治疗的患者更容易出现绒毛膜羊膜炎，且住院时间较长。Lieman等人对孕龄小于34周及已达36周的未足月胎膜早破患者进行的病例对照研究发现，两组在主要及次要新生儿疾病的发病率上没有明显的差异。在条件允许的情况下，孕龄小于32到34周的患者通常会在产前使用皮质类固醇以促进胎肺成熟。另一个常见的治疗方法是使用广谱抗生素以延长孕周及减少母婴感染性疾病发生，适用于孕周小于32到34周，不存在提前分娩、胎盘早剥、临床感染或者胎儿状态不确定的这些状况的病例。

未足月胎膜早破病理生理学

目前认为未足月胎膜早破的发生是多因素作用所致，然而炎症和/或感染无论在体内还是体外试验中均被证实与其相关。研究数据表明，30%到50%的未足月胎膜早破羊水标本存在微生物入侵迹象。目前认为，由促炎细胞因子引起的炎症反应或由内毒素或病原特异性水解酶引起的感染，能够导致由胎膜内的细胞外基质降解引起的级联效应，最终导致胎膜破裂。

胎膜固有的强度以及延展性或许是其中的重要因素。多胎妊娠以及妊娠合并羊水过多会增加未足月胎膜早破的风险，这可能是因为它们增加了对胎膜的拉伸。此外，胎儿和/或母体的细胞外基质蛋白的基因多样性可能也发挥了作用。这也许能部分解释家族史和种族差异在影响未足月胎膜早破发生率上所起的作用。

针对疾病

未足月胎膜早破后抗生素治疗的目的在于延长潜伏期以减少新生儿早产并发症。但未足月胎膜早破发生后延长孕周会增加临床绒毛膜羊膜炎发生的潜在可能。理想的情况是，医生可以明确引起胎膜破裂的特定病原体，并经药敏试验后选用合适的抗生素进行治疗。DiGiulo等在34%的羊水样本中发现多种微生物的存在。研究中发现，在羊水标本中可找到多种病原微生物，包括（但不仅限于）：拟杆菌属、梭型杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌、放线菌属、克氏动弯杆菌、消化链球菌属和假丝酵母菌属。他们还对PCR检测法与培养法进行对比，结果发现虽然PCR检测法能比培养法发现更多的病原体，但是，有些微生物则只能通过培养法发现。确定引起致病病原体的困难在于，出现在羊水中以及未足月胎膜早破后分娩的婴儿身上的细菌种类太多，使鉴别工作变得十分复杂。对任何一个病人来说，引起胎膜早破的细菌可能不止一种，使鉴别工作变得更加困难的是不是每位患者的羊水标本都能很容易地得到。另外，如果病人患有蜕膜炎，在初期治疗过程中，羊水中的这些病原体就不一定能被发现了。，在很多病例中，我们最终也无法确定羊水中发现的细菌到底是引起未足月胎膜早破的原因，还是胎膜破裂以后阴道细菌污染的结果。

一项对未足月胎膜早破后抗B族链球菌（GBS）的治疗时间进行评估的队列研究中，Alverez等人发现10.9%的新生儿血培养中发现病原菌，如人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、产气肠杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、鲍氏不动杆菌假丝酵母菌、念珠菌以及粪肠球菌。而在对孕妇进行预防性抗B族β-溶血性链球菌治疗的队列中，未发现新生儿GBS感染。

由于确定引起某一病例的致病病原体相当困难，因此目前主要通过对患者给予覆盖革兰氏阳性/阴性菌以及需养/厌氧菌的广谱抗生素来进行抗感染治疗。这一疗法的好处是，除了可以有效覆盖大量的个别病原体外，还能直接对抗治疗多种细菌的混合感染。而其不足在于，随着时间的推移，现行的方案可能无法覆盖那些药敏性改变的病原体。此外，长时间应用抗生素可能导致耐药菌残留和生长，引起母儿的耐药菌感染。

胎膜早破后抗生素治疗的有效性

目前已有大量的临床实验对未足月胎膜早破后抗生素治疗在防止明显感染以及延长孕周上的有效性进行了研究。人们希望通过延长孕周，有效减少胎龄相关新生儿并发症的发生。已有数个meta分析对这些研究进行了分析。最近的一个，是Kenyon等所做的循证医学回顾，他们对22项保守治疗未足月胎膜早破时使用抗生素的随机对照研究进行了分析，证实了先前其他研究所普遍得到的结论：未足月胎膜早破后使用抗生素能延长潜伏期，减少胎膜早破后48小时以内的分娩率。抗生素治疗还能减少新生儿感染以及异常大脑超声声像的发生率，没有改变围产期死亡率。新生儿呼吸系统疾病的发病率也同样得到降低，需肺泡表面活性物质治疗或氧气治疗的新生儿均有所减少。

最近的meta分析所考察的研究项目主要源于两项临床试验。第一项研究，是由儿童健康和人类发展母胎医学部研究网络的国家机构（NICHD-MFMU）支持的针对孕龄小于32周的患者所进行的随机双盲安慰剂对照试验。该研究中，实验组的患者先予静脉用氨苄青霉素及红霉素联合治疗3天，后改口服阿莫西林及红霉素5天；对于GBS阳性的患者，则同时给予分娩期GBS预防性治疗。所有的患者均接受产前皮质类固醇治疗。实验组中的新生儿呼吸窘迫及坏死性小肠结肠炎的发病率上均较对照组低，潜伏期也较对照组长。重要的是，虽然实验组中患者抗生素治疗仅使用1周后即未再使用，但从初次治疗开始，其潜伏期可延长高达3周。这意味着抗生素的治疗实际上还能治疗亚临床感染，因为，假如抗生素治疗仅能抑制现有感染，那么在停用抗生素时，延长潜伏期的作用应该是会消失的。

第二个大型研究将4826名孕龄小于等于36周的未足月胎膜早破的病人随机分为4组，分别接受安慰剂、10天的口服红霉素及阿莫西林克拉维酸、10天的单独的红霉素或10天的单独的阿莫西林克拉维酸治疗。结果发现，接受红霉素和/或阿莫西林克拉维酸治疗的病人在胎膜破裂48小时内未分娩率更高，但除此之外并未发现使用阿莫西林克拉维酸治疗的其他益处。另外，这种治疗的新生儿可疑或已确诊的坏死性小肠结肠炎发病率更高（3.8%与2.4%，P=0.004）。由于实验中包含了迟发的胎膜早破病例，因此这其中相当一部分病人并没有明显的新生儿并发症的风险。该研究中观察到的坏死性小肠结肠炎的风险升高，与MFMU网络研究以及所有meta分析所得到的结果均不一致。

在NICHD-MFMU的研究中，7天的抗生素治疗是有效的。但有人提出疑问，是否需要完整的7天治疗以达到相同的效果。就目前而言，尚无足够的有力的研究来评估是否短时间治疗对于延长潜伏期及改善新生儿结局有相似的作用。Segel等的研究有力地证明了7天疗法的疗效，但没有发现3天和7天的氨苄青霉素疗程在胎膜早破病例中的疗效差异。

尽管抗生素的应用有其临床优势，但也存在着局限性。一项研究对足月或者未足月胎膜早破病人抗生素治疗前后的羊水进行了分析，发现在7位早期羊水细菌培养阳性的病人中，有6名病人在接受抗生素治疗以后羊水细菌培养依然呈现阳性，表明抗生素治疗无法完全根除细菌感染。

抗生素治疗后的远期预后

众所周知，极早期早产与婴儿的远期认知问题有相关性。在一项meta分析中，早产儿的平均认知评分与出生体重及胎龄相关（R2分别为0.51和0.49，P值均为0.001）。数个研究也表明，绒毛膜羊膜炎或胎儿炎症反应综合征的发生与婴儿认知问题或脑瘫之间存在关联。PVL是脑瘫的潜在的前驱疾病。一项对诊断为PVL的婴儿所进行的病例对照研究发现，胎膜破裂时间的延长在PVL病例中更为常见，而抗生素对预防PVL有保护作用。因此，如果抗生素能减少败血症的发生，那么他们就有可能减少新生儿神经系统疾病的发生。

只有少量的资料涉及了未足月胎膜早破后抗生素使用与母亲、婴儿或儿童的预后之间的关系。其中一项着名研究，是抗生素减少分娩和早期分娩作用概况研究合作组（ORACLE）实验的为期7年的随访观察[21]。该研究中观察的儿童，都是因母亲在孕37周以前发生未足月胎膜早破而曾经在胎儿期暴露于阿莫西林克拉维酸和/或红霉素的作用下。他们在儿童期死亡率、行为障碍以及功能性损伤的发生率上均没有因抗生素的使用而有所减少或者增加。

GBS与其他感染

直肠阴道的GBS定殖十分普遍，发生率约为10%到30%。产时预防性的抗菌治疗能有效阻止新生儿早期的GBS感染。因此对于未足月胎膜早破病人，建议入院时即进行筛查，对GBS带菌者给予7天治疗，并在产时预防性使用抗生素。青霉素、氨苄青霉素以及万古霉素治疗GBS依然有效。而红霉素和克林霉素则已出现有明显的耐药性，因此对于青霉素过敏的GBS带菌者，已不再建议使用红霉素进行治疗。有趣的是，在NICHD-MFMU关于未足月胎膜早破后抗生素应用的实验中，试验对象被分为GBS阳性组和GBS阴性组，但GBS带菌者不考虑研究的分组均接受了抗生素治疗。虽然在应用抗生素组的GBS带菌者的妊娠时限没有明显的延长，但这可能是由于两组的带菌者都接受了抗生素治疗所致。

耐药性

对于任何一项治疗，考虑其潜在的预期外结果，包括抗生素应用的短期个体影响以及长期社会影响，是很重要的

即使使用窄谱抗生素对特定病原菌进行治疗，依然存在菌群耐药的风险。例如，产时应用青霉素或氨苄西林治疗GBS带菌者，已被证明与这些女性耐氨苄西林大肠埃希菌和肠杆菌的增加有关。同样地，Bizzarro等人在他们的研究中发现，随着产时GBS预防性治疗的普遍应用，极低出生体重儿的耐氨苄西林大肠埃希菌增多。经过对胎龄以及出生体重进行校正后，产时氨苄西林治疗是产生抗生素耐药性最显着的原因。在新生儿ICU中新生儿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的定殖或感染，突出强调了应用抗生素时护理的重要性。

总结