2011胰腺疾病研究：在挑战中前行

　　2009年，我国提出重症急性胰腺炎（SAP）内科规范治疗建议，进一步明确疾病的治疗策略，并强化了SAP个体综合化的治疗原则。进入2011年，胰腺疾病相关领域的研究取得了较大进展。

　　有效利用早期预测指标，加强针对性治疗

　　最近，帕帕克里斯托（Papachristou）在《美国胃肠病学杂志》（Am J Gastroenterol）上发表文章指出，采用急性胰腺炎（AP）严重度床边指数（BISAP）评分≥3作为临界值评估SAP患者死亡风险的准确率较高，其受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.81，并且相对于其他的综合评分指标，BISAP更易于操作，在24小时内即可预测死亡风险。

　　彼得罗夫在《胃肠病学》杂志（Gastroenterology）上发表了一项研究，对1478例SAP患者的荟萃分析显示，坏死灶感染合并器官功能衰竭在导致患者死亡中发挥重要作用。该研究还提示，血清肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）水平与肠道屏障障碍评分、急性生理学与慢性健康评估（APCHEⅡ）、血清C 反应蛋白（CRP）水平、重症监护病房（ICU）住院天数正相关，因此测定I-FABP 可反映SAP肠道屏障障碍的程度。

　　加德纳等的研究显示，在AP患者中，血和尿液中的尿素氮水平对死亡率的判断具有较高的特异性。研究者认为，其可作为独立预测早期AP的因素。

　　此外，一项荟萃分析显示，肥胖可增加SAP的发生风险以及局部并发症的发生率和死亡风险。

　　老方法新改进，新治疗手段不断涌现

　　吴（Wu）报告，在来自3家英国医院的40例SAP患者中，比较了用乳酸林格液和生理盐水进行液体复苏的结果：林格液在减少全身炎症反应综合征（SIRS）和心肺复苏水平上均优于生理盐水。

　　莱尔（Layer ）等进行的单中心、随机对照试验显示，经静脉给予局部麻醉药（普鲁卡因2 g/24 h）可减轻AP疼痛，并加速临床恢复。

　　活化蛋白C（APC）不仅在炎症反应中参与抗凝、调节微循环障碍，还参与促炎症介质的抑制调节和控制过度的炎症反应。目前已发表了多项探讨APC在SAP中应用的研究，APC有可能成为临床治疗的新药之一。

　　皮亚斯科（Piascik）在《胰腺》杂志（Pancreas）上指出，对SAP患者可通过胰腺动脉持续灌注蛋白酶抑制剂FUT-175和亚胺培南治疗。经研究证实，这是一种新型的治疗模式，可减少并发症，降低急诊手术率和死亡率。

　　慢性胰腺炎诊治新进展

　　慢性胰腺炎（CP）是一种胰腺内外分泌功能进行性减退、伴难治性疼痛的疾病。CP的病因、病程复杂，目前尚无统一的诊治方法。

　　诊断新进展

　　组织学检查是诊断CP的“金标准”，但要在临床上普遍开展的可行性较差。目前影像学技术发展迅猛，主胰管成像可通过超薄多层螺旋CT（MDCT） 、磁共振成像（MRI）、 磁共振胰胆管成像（MRCP）等技术实现。经胰泌素刺激的MRCP可显示十二指肠填充的胰石症分泌物，而且在观察分支胰管病变方面更为精准。弥散加权MRI和正电子发射体层摄影（PET）不适于评估CP，而EUS及胰管内超声技术的改进和推广大大提高了CP的诊断率，但对胰腺组织病变轻微或无胰管结构改变者的诊断价值有限。

　　治疗新进展

　　对CP并发脂肪泻的治疗，通常在酸抵抗酶抑制剂的保护下，给予起始剂量为30000 IU的脂肪酶，若无效，则改为低脂饮食（脂肪摄入量50~70 g/d）。对于CP合并糖尿病的患者，主要警惕由胰高血糖素缺乏引起的低血糖，因此这类患者仅需接受胰岛素治疗。

　　内镜逆行胰胆管造影（ERCP）治疗CP具有较宽泛的适应证。然而一项研究表明，外科手术比内镜治疗（胰管括约肌切开或胰管内支架置入术）更有效，并且能获得更持久的疼痛缓解期。

　　胰腺癌研究面临新的希望与挑战

　　新近的研究显示，胰腺癌转移灶组织样本DNA测序的基因异质性在原发灶中即有体现，并且具有转移能力的子克隆是亲本克隆的遗传变体。定量分析显示，从开始癌变到产生具有全部初始突变的亲代克隆，到产生具有转移能力的亚克隆，再到患者死亡，平均历时20年左右。该结果提示，胰腺癌的病程演进并不迅速，由此为胰腺癌的随访和早期诊断提供了时间窗。

　　糖尿病与胰腺癌

　　胰腺癌可引起糖尿病表现 潘纳拉（Pannala） 等的研究显示，约40%的胰腺癌确诊患者同时存在高血糖或糖尿病，若将葡萄糖耐量异常者纳入该研究，则该比率接近80%，其中大部分是36个月内的初发糖尿病患者，而部分胰腺癌患者的糖尿病及葡萄糖不耐受情况，在手术治疗后有所好转，提示这些糖尿病是由胰腺癌引起的。

　　我国最新的研究也取得了类似结果：糖尿病在胰腺癌患者中有较高的发病率（34.63%），且多为新发糖尿病。在胰腺癌伴糖尿病患者中，约74.56%的患者在癌症确诊前2年内才发生糖尿病，而仅5.9%的患者糖尿病病史超过10年，显著低于正常人群（8.8%）。以上研究提示，胰腺癌可能诱导新发糖尿病或使原有的糖尿病加重。

　　然而，长期糖尿病患者在最初发生糖尿病或刚接受胰岛素治疗时，为何没有发生胰腺癌？我们推测可能存在一种未知类型的“胰腺癌相关糖尿病”，它有别于1型和2型糖尿病。2011年，安德森在Pancreas杂志上发表的综述进一步支持了我们的假设：胰腺癌相关糖尿病与2型糖尿病有许多相似之处，但仍被归入继发性糖尿病，或称3型糖尿病。

　　糖尿病是胰腺癌发生的危险因素 李（Lee）等进行的一项基于较大人群的调查显示，与正常人群相比，新发糖尿病患者在达到糖尿病诊断标准的3年内，患胰腺癌的几率增加了8倍。在亚裔人群中，糖尿病发生胰腺癌的风险也相当高。

　　2011年中国台湾一项比较49803例新发糖尿病患者与199212例非糖尿病患者的前瞻性队列研究显示，新发糖尿病患者2年内发生胰腺癌的几率约为非糖尿病患者的4倍。这些研究提示，糖尿病可能促进胰腺癌的发生。因此，潘纳拉等认为，新发糖尿病可以作为早期诊断胰腺癌的潜在提示线索。

　　最近我国其他研究也取得了类似的结果，因此可将高危人群新发糖尿病作为胰腺癌的早期症状或警示信号，这将有助于胰腺癌的早期诊断。

　　胰腺癌治疗研究进展

　　胰腺癌恶性程度较高，外科切除是可能治愈的唯一手段，但80%的患者无法接受手术治疗，即使根治术后，绝大部分患者也可能复发转移，中位生存期仅为20个月，2年生存率为20%~40%。因此，胰腺癌需多学科的综合治疗。

　　化疗

　　全身化疗是胰腺癌的有效治疗手段之一，主要用于术后辅助化疗、术前新辅助化疗，以及对不可切除的晚期胰腺癌患者的姑息治疗。

　　CONKO-001研究表明，术后辅助吉西他滨化疗优于术后最佳支持治疗，前者可显著提高总生存率。但ESPAC-3研究显示，术后吉西他滨与术后5氟尿嘧啶（5-FU）治疗效果相似。目前有关术前新辅助治疗尚缺乏大规模的随机对照试验。

　　PRODIGE4/ACCORD 11试验显示，与吉西他滨相比，更强的四药联合方案FOLFIRINOX [5-FU/亚叶酸钙（LV）、伊立替康、奥沙利铂] 可使总生存期延长4个月，但3、4级血液学毒性和呕吐显著增加。对一线治疗失败后的二线治疗，原则上选用未使用过的一线化疗方案。

　　Ⅲ期CONKO03研究证实，奥沙利铂联合5-FU/LV已成为晚期胰腺癌一线未接受FU治疗的标准二线方案。

　　总体来看，胰腺癌的化疗效果仍不理想。耐药是目前胰腺癌化疗中面临的最大困难。能否预测化疗药物对特定患者的有效性，能否实现个体化的化疗方案，能否逆转化疗耐药？都是目前的核心问题。

　　放疗 胰腺癌对化疗的敏感性不高，而放疗在胰腺癌治疗中的作用仍有待研究。

　　近来的两项关于术后辅助放化疗与化疗比较的ESPAC-1、EORTC试验，均未提示辅助放疗具有额外益处。因此给予5-FU为基础的同步放化疗仍是新辅助和辅助治疗的可选择手段之一。