肝动脉介入联合全身静脉化疗预防大肠癌术后肝转移的临床研究

目的 探讨肝动脉介入联合全身静脉化疗预防大肠癌术后肝转移的疗效及毒副反应。方法 治疗组48例大肠癌术后病人，术后3周行肝动脉介入联合全身静脉化疗6个周期，药物奥沙利铂130 mg/m：，亚叶酸钙300 mg/m：，氟脲苷(FUDR) 500/m’，羟基喜树碱15 - 20 mg/m2，对照组38例病人则仅予以同样药物全身静脉化疗6个疗程。所有病例术前、术后、化疗前后均行影像学检查以评价疗效，随访48个月，评价肝转移及毒副反应。结果 肝转移率：治疗组4. 17%( 2/48)、对照组28. 95%（11/3 8），近期疗效显著，两组均未发生化疗引起的造血系统、肝肾功能的损害，无化疗相关死亡，两组之间呈显著性差异（p<0.Ol）。结论 肝动脉介入联合全身静脉化疗近期可有效预防大肠癌术后肝转移的发生，毒副反应小，安全有效。
肝脏是大肠癌最常见的转移器官，20c/o - 30%的大肠癌患者术前或术中发现有肝转移，晚期大肠癌有60% -70%发生肝转移，且多为肝脏多发转移及多器官转移，肝脏弥漫多发的病灶不但手术、放疗、射频等其他局部治疗无法解决，并且化疗效果也十分有限，因此预防和减少大肠癌术后肝转移，才是提高大肠癌手术疗效的关键，为探索预防大肠癌术后肝转移的有效方法。我们自2004年起采用肝动脉介人联合全身静脉化疗预防大肠癌术后肝转移，现报道如下。

对象与方法

1.1 对象 选择2004年2月- 2011年2月收治病理证实的结直肠癌患者86例，其中男46例，女40例，年龄58 - 76岁，平均68. 6岁，结肠癌68例，直肠癌1 8例。高分化腺癌18例，中分化腺癌24例，低分化腺癌36例，黏液腺癌8例。病理分期：Ⅱ期1 2例、Ⅲ期74例；随机分为治疗组48例和对照组38例。术前检查及术中探查均未发现肝脏转移。均实施根治性切除术，术后病理证实，治疗组和对照组中各有32例、28例患者有2 -8枚肠旁淋巴结转移，6例、4例患者肠系膜根部淋巴结转移。人选标准：①组织学证实的Ⅱ期或Ⅲ期的大肠癌；②未发现肝转移；③过去未经化疗或化疗，但已停用至少3周；④身体功能状态( PS)O -2（WHO/ECOG标准）；⑤预期寿命1 2周以上；⑥病人或家属知情同意，能够随诊；⑦骨髓造血功能无明显受损(白细胞≥4.0 x 10，Hb≥90g/L)肝肾功能无明显异常（胆红素≤正常上限1. 5倍，转氨酶ALT/AST≤正常上限3倍，血清肌酐≤正常上限1.25倍）；心电图无ST段异常及房室传导阻滞；⑧45 -76岁；⑨无活动性感染及重要脏器功能障碍。经X2检验，，两组病人一般临床症状，病例数、年龄、性别、PS评分、病理分型等均具有可比性（P>0.05）。
1. 2 方法
1.2.1 药品：本研究所用奥沙利铂( L-OHP)、亚叶酸钙( CF)为江苏恒瑞制药有限产品，规格：50 mg/支、100 mg/支；氟脲苷(FUDR)为浙江海正药业有限公司产品，规格：250 mg/支；拓喜( HCPT)为深圳万乐药业有限公奶电品，5 mg／支。
1.2。2 治疗方法：治疗组术后3周行肝动脉介入联合全身静脉化疗，具体如下：以Seldinger法行股动脉穿刺置管，在X线的引导下将4F的RH导管插入腹腔干，造影证实后，将CF 300 mg/m2 .L-OHP 130 m9／m2、HCPT 10 mg/m2、FUDR 500 mg/m2总量的1/2依次注人到肝动脉，余下的1/2根据癌肿部位的不同注入到肠系膜上（右半结肠或横结肠癌）、肠系膜下或直肠上动脉（左半结肠或直肠癌）；介入化疗当天行全身静脉化疗，方案如下：NS 250 mL + CF 300 mg/m：、NS 500mL +FUDR 500 mg/m：（持续5 -6h）静脉点滴，连续5d；NS 250 mL + HCPT10 mg/m：第2天起静脉点滴2d。对照组则于术后3周将上述药物予以静脉点滴。随访期内治疗组2例肝转移，对照组1 1例肝转移，均于转移发生后的0.5 -1.5年死亡，死亡原因为全身多脏器功能衰竭，无化疗相关死亡病人。
1.2. 3 疗效评价：每3个月行腹部B超和增强CT检查1次，评价肝转移的发生以及程度；治疗期间每周查1次血常规，每个治疗周期前后查肿瘤标记物、肝肾功能、心电图，评价毒副反应，毒副反应按WHO的标准分为0-Ⅳ度。
1.2，4 随访：定期专科门诊及电话随访，1次／月；随时间8 - 84个月
1. 3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件对两组病人病例数、年龄、性别、PS评分、病理分型、毒副反应以及肝转移等资料进行X’检验，P<0。05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肝转移 治疗组48例可评估病例中，2例出现肝转移，发生率为4. 17%(2/48)，分别发生于术后36个月和42个月，为Ⅲ期肠癌，病理分型为低分化腺癌和黏液腺癌；对照组中38例可评价病人中1 1例出现肝转移，发生率为28. 95u/o (11/38)，分别发生于术后24个月- 38个月，均为Ⅲ期肠癌，病理分型为低分化腺癌4例、中分化腺癌2例、黏液腺癌5例；以上病人均经腹部B超和增强CT证实。两组比较有显著性差异（x2=8.65，P<0. 01）。
2. 2 毒副反应 按照WH01981年统一标准评价毒副反应‘2]，治疗组：骨髓抑制8例，其中I度6例，Ⅱ度2例，发生率为16. 67 010 ( 8/48)；胃肠道反应42例，其中1度12例，Ⅱ度30例，发生率为87. 50，g0(42/48、；肝功能损害2例，均为I度。发生率为4. 170/0 ( 2/48)。对照组：骨髓抑制6例，其中I度5例，Ⅱ度1例，发生率为15. 79，90( 6/38)；胃肠道反应33例，其中I度6例，Ⅱ度27例，发生率为86. 84qo (33/38)；肝功能损害1例，均为I度。发生率为2. 63%（1/3 8）。两组病人均未出现肾功能损害和心肌酶谱以及心电囪的异常，两组在毒副反应上无显著性差异（P>0.05）。
3 讨论
大肠癌肝转移是导致病人治疗失败的主要原因，虽然可切除的肝转移癌5年生存率已达37% -58%，但临床上能获得手术切除者仅占10% -20 %，总的肝转移发生率高达60% - 70%，更多的病人只能采取非手术治疗，文献报道即使采用比较先进的化疗方案对大肠癌肝转移的有效率不超过30u/o -)%，中位生存期也只有15 - 20个月，且毒副反应较大‘刮，由此可见大肠癌肝转移已成了严重影响预后的键因素，因此预防和减少大肠癌术后肝转移是提高疗效的关键；也已证明大肠癌肝转移是由于肠癌细胞由黏膜下层，侵入肌层经肌间小静脉进入门静脉滞留于肝内从而发生肝转移，因此在肠癌切除后有效杀灭滞留于门静脉系统和肝内的微小和减少肝转移发生的关键。
在大肠癌肝转移的治疗上，陈颖等‘‘’运用多因素回归分析对152例大肠癌肝转移患者预后危险因素分析，发现介入治疗是影响患者预后的主要因素之一。并且肝动脉灌注化疗优于单纯化疗，联合全身化疗又优于单纯肝动脉灌注化疗。
近年来化疗药物发展很快，随着奥沙利铂、伊立替康和希罗达等抗肿瘤药物的应用，化疗对肝转移灶的效果有所提高。

2004年Goldberg等的一项国际多中心研究发现含奥沙利铂的FOLFOX方案、含伊立替康的FOLFIRI方案的有效率为45%和31%，中位生存期为19. 5个月和15.0个月‘”。而不经治疗的肝转移病人中位生存期仅为5 -9个月。NCCN指南也将FOL-FOX方案和FOLFIRI方案作为晚期结直肠癌的一线化疗方案。本研究采用氟脲苷、拓喜、奥沙利铂以及增敏药物亚叶酸钙，实施介入联合全身化疗观察其在预防和减少大肠癌肝转移上的临床意义。
氟脲苷( FUDR)是5-FU的衍生物，二者具有相似的抗肿瘤机制，其有极高的肝脏摄取率（肝动脉输注时高达90%以上），并且肝静脉药物浓度亦明显增高是全身给药的4倍，不但杀灭动脉血供的微小癌灶同时杀灭静脉窦内滞留的微小癌栓‘s），多项随机研究证明肝动脉灌注FUDR的有效率明显优于5-FU。
羟基喜树碱( HCPT)是拓扑异构酶I( Topo-I)的抑制剂，在结肠癌组织中，Topo- I酶含量大约是正常组织中14 -16倍，提示HCPT类药物对结肠癌有较高的疗效，同时肿瘤细胞内cAMP和cGMP比率的变化在一定程度上控制着细胞的生长与分化，而HCPT能改变cAMP和cGMP的比率，提示其对肿瘤的增殖、分化有一定的影响，并且与5-FU类药物在结肠癌的治疗上有协同作用‘’]。
奥沙利铂( L-OH)为第三代铂类抗癌药，由于其侧链氨基被1，2--氨环己烷基团所取代，使之不论在DNA复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂( DDP)和卡铂( CDP)不同，其与DNA结合的速率比DDP快10倍，比DDP具有更广谱的抗癌活性，并且与DDP无交叉耐药。在转移性结直肠癌的治疗上有较好的疗效。
将上述三类药物联合增敏剂亚叶酸钙采用两种给药途径应用于本研究两组，共86例大肠癌术后患者，其中Ⅲ期患者占86. 05%( 74/86)，经过术后6个周期的化疗后，治疗组肝转移率为4.1 7% ( 2/48 )，对照组为 28. 95% ( 11/38)，出现转移者均为Ⅲ期患者，Ⅱ期患者未出现肝转移；说明Ⅲ期以上大肠癌患者更易发生远处转移，统计学处理x2=8.65，P<0.Ol，有显著性差异(X2 =2.68，p>0.05)，以上研究说明在预防和减少大肠癌术后肝转移上，肝动脉灌注联合全身静脉化疗近期疗效明显优于单纯全身化疗，且毒副反应轻，耐受性好，有较好的临床应用价值和前景。来源：华语消化网