如何识别抗生素不良反应

在这里，我们将讨论可能在急诊科出现或引起急诊的抗生素严重反应的病理生理学及其表现。

抗生素，特别是青霉素类和磺胺类药物，最易引起过敏反应。这些反应是由四种不同的免疫机制引起的：I 型或速发型超敏反应；II型或细胞毒性反应；III型或延迟性免疫复合物损伤型反应以及4型或细胞介导超敏反应。

速发型超敏反应

抗生素的过敏反应可能很突然甚至威胁生命。I 型超敏反应经常在使用抗生素后1小时内出现，但在极少数病例身上可能在1天或更长之后出现。抗原和已形成的免疫球蛋白E（IgE）抗体相互作用，结果会引起组胺释放和其他炎症介质释放，导致荨麻疹、血管性水肿、和过敏反应事件。 荨麻疹表现为直径大约在1到2厘米的水肿性丘疹或斑块，通常会很痒。皮损呈全身性、左右对称。血管性水肿表现为皮下组织肿胀，通常出现在手掌、脚掌、或眶周、口周区域，一般不痒。两种情况均是由毛细血管渗漏引起的：荨麻疹由表皮渗漏引起，而血管性水肿由深层表皮组织和皮下组织渗漏引起。通常情况下，荨麻疹和血管性水肿会同时出现。

过敏性反应每年大约导致500例患者死亡。当荨麻疹和血管性水肿发展到会引起吞咽困难、支气管狭窄、和上呼吸道堵塞的阶段时，就会出现死亡。低血压和心血管性虚脱是过敏性休克的标志。这些全身性反应被认为是由毛细血管渗漏增加（毛细血管渗透性升高）和血管内血容量不足引起的。抗生素类药物引发过敏性反应的几率约为1:5000，但这些反应并非都是致命的。最常报道的过敏性反应出现在使用青霉素之后，但使用头孢菌素类、磺胺类药物也会出现过敏反应，还有一些更不常见的其他抗生素药物。

细胞毒性反应

红细胞（RBCs）和肾脏间质细胞表面本有抗原附着其上，而当IgG或IgM抗体粘附其上时，就会引发这类反应。该反应引发的补体激活级联反应会导致细胞溶解。间质性肾炎是一种II型过敏反应，通常与抗生素使用有关。其诱发因素通常是青霉素类或磺胺类药物。症状可能在开始使用致敏药物之后数天到数周出现，包括嗜曙红细胞增多、嗜酸细胞尿、血尿、蛋白尿。患者可能会出现肾功能下降以及相应的血清尿素氮和肌酐水平升高的症状。停药后患者通常会很快康复。细胞毒性反应的其他表现形式有血小板减少和溶血性贫血。

延迟、免疫复合物损伤型反应

IgG或IgM抗体与抗原形成一种循环复合物，诱导补体复合物形成并进入皮肤、肾、和关节的小血管中，从而引发炎症，此时便会出现这一类型的反应。血清病是III型反应的一种，它通常出现在给药后7到10天出现，并引发荨麻疹和血管性水肿，伴随发热、关节痛、肌痛、和隆起性紫癜。通常情况下，在泛发之前，红斑会首先出现在手指、脚趾和手。青霉素、磺胺类药物、以及喹诺酮类药物是最常见的引起这些反应的诱发因素。

细胞介导的超敏反应

这类反应的发生原理是，T淋巴细胞与抗原发生交联反应，细胞因子被释放并吸引其他的免疫细胞，从而引起局部组织炎症。接触性皮炎属于一种IV型过敏反应。这类反应出现在局部应用抗生素时；局部使用β-内酰胺抗生素极易引起IV型过敏反应，因此此类药物从未局部使用。

β-内酰胺过敏反应

大约10%的患者称对青霉素过敏，但实际上通过皮试证实只有1% 到2%的患者是真正的过敏反应。那么急诊医师应该如何恰当的给那些声称青霉素过敏的患者使用抗生素呢？患者使用抗生素之后可能会出现各种反应，但实际上有可能威胁生命的、IgE介导的I型过敏反应才是最值得注意的。某些非IgE介导的I型过敏反应同样可能使患者很虚弱，因此比较禁忌反复使用抗生素或可能与抗生素发生交叉反应的药物。β-内酰胺所致的史-约综合征（SJS） 和中毒性表皮坏死性松解症（TEN） 是β-内酰胺药物的使用禁忌症。但单独出现的、特别是抗生素使用72小时以后出现的斑丘疹并非IgE介导的I型反应，而且将来不会出现威胁生命的反应。

要确定患者是否有出现IgE介导过敏反应高风险，就必须对其进行皮试。一次皮试的花费约为17美元，约需40分钟来完成。在美国，没有报道过皮试呈阴性的患者对青霉素有过敏性反应的案例。皮试呈阳性的患者对青霉素产生急性过敏反应的几率为50%到70%。IgE介导的严重反应的危险因素包括用药剂量大以及同时进行的β-阻滞剂疗法。患者若有遗传性过敏症，不会增加其发生不良反应的风险，但他们的反应倾向于更为严重。

青霉素类和头孢菌素类药物之间交叉反应经常出现。对头孢菌素类药物的过敏性反应比青霉素要少见得多，但还是有的。对青霉素过敏的患者使用一代头孢菌素比使用第二和第三代头孢菌素更容易出现交叉反应。皮试呈阳性的青霉素过敏患者使用头孢菌素出现交叉反应的几率为0% 到5.6%。

碳青霉烯类抗生素 （美罗培南、亚胺培南）与青霉素的交叉反应性非常强，接近50%，因此不应用于对青霉素过敏的患者。单酰胺菌素类抗生素 （例如氨曲南）与青霉素交叉反应的几率要低得多，可以安全地用于对青霉素过敏的患者。

磺胺类药物过敏反应

大约 3%的使用磺胺类抗生素的患者会有过敏反应。而艾滋病患者产生过敏反应的几率高达60%. 含有磺胺基的抗生素曾牵涉在固定型药疹、荨麻疹、史-约综合征（SJS） 和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的病例中。有趣的是，最近研究发现，尽管对磺胺类抗生素和对含有磺胺基的非抗生素药物的过敏性反应是有关联的，但两种药物之间并无直接的交叉反应性。有人认为这种关联是由于（前者是后者）过敏性反应的诱因，而非直接的交叉反应。

大约10%到15%的美国黑人缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）。这种酶对于辅酶Ⅱ的生成是必需的，而有助于红细胞抗氧化损伤的谷胱甘肽含量的维持又不能少了辅酶Ⅱ，而此类红细胞缺乏更易受到氧化应激的损害。硫胺类药物经常会使缺乏G6PD酶的患者出现氧化应激增强以及随之而来的溶血，因此这些患者应避免应用。这类反应不属于过敏反应，而属于药物和酶在红细胞内的直接交叉反应。对缺乏G6PD酶的患者的诊断可以通过定量分析法或在外周血涂片上对海因茨小体进行目测。海因茨小体是血红蛋白巯基受到损害引起的红细胞内沉淀的血红蛋白。

皮肤反应

抗生素的皮肤反应涵盖了从良性的到有潜在生命威胁的整个范围。据报道，大约2%到3%的住院患者都会对抗生素药物产生皮肤反应。急诊医师必须能够迅速识别这些反应的表现并准确判断其原因和相关的发病率和死亡率。

有一类皮肤反应表现为一种固定型药疹，通常就出现在每次致病药物的给药局部。其损害通常在第一次用药后1到2周出现，但以后再用药，损害几天之内就可能出现。损害表现为圆形或椭圆形的、红斑的、可能带有小囊泡的水肿性斑块；伴随反应的加剧，通常会有烧灼感或瘙痒感。损害经常出现在面部、外生殖器、和外周部位，如手和脚。致病药物的持续使用可能导致损害出现在最初发病部位以外的部位。经常被视为固定性药疹诱因的抗生素包括四环素类、磺胺类和青霉素类药物。

患者在使用一种新的抗生素之后经常会出现弥漫性红斑性斑丘疹。这种反应最容易出现在用药后72小时，而且它不属于真正的IgE介导的过敏反应。即使论及患者，这也不能被视为将来使用这些引起反应的药物的禁忌症。不能因为使用阿莫西林几天后出现了斑丘疹就禁止以后再使用β-内酰胺类抗生素。

多形红斑，史-约综合征（SJS） ，中毒性表皮坏死松解症

抗生素是比较常见的引发皮肤连续反应的因素之一，这些皮肤反应包括多形红斑（EM）、SJS、和TEN. 关于这些情况是否是同一疾病过程还是不同的疾病，已有很多的辩论。EM的发病率还是未知，而据估计，SJS的发病率为每年百万人中1到6例，TEN为每年百万人中0.4到1.2例。SJS和TEN 通常出现在初次使用诱发药物1到3周之后，而以后再使用，在几小时到几天之内就会出现。

多形红斑在表现形式上多种多样，尽管在皮肤症状出现之前患者经常表现出不适、发热、肌痛、关节痛、搔痒的症状。大部分情况下，其损害都是斑丘疹的靶病变。斑丘疹发病区域会在24 到48小时内扩大，同时中心区域会变得发绀或微暗。其损害在全身任何部位都可能出现，但最初发病通常是在手脚背部和骨端伸肌面对称出现，然后扩展到身体的近侧区。粘膜受累的情况，通常仅限于口腔，其发生几率为25%到70% 。

通过定义就可知，SJS和TEN累及粘膜较多，而且比EM表现更为严重。粘膜的损害可能出现在口腔、支气管、眼部，尿道和胃肠道。约69%的SJS患者和50% 的TEN患者损害会累及眼部，而EM患者只有 9% 。由表皮剥脱引起的 SJS 和TEN出疹，表现为松软的大水疱，它们在疾病后期会发生融合，导致出现大面积的真皮裸露。当皮肤剪切力引起表皮分离时，就会出现尼氏征阳性。皮肤受累通常会在症状开始消退的前四天达到最高峰。

SJS和TEN的差别就在于其表皮剥脱的比例：SJS小于10%，而TEN则大于30%. 患者出现表皮剥脱的比例在 10%到30%之间时，则被视为两种情况的重叠。有这些症状的患者可能会出现大量体液丢失并通常需要进烧伤病房进行护理。

多项病例对照研究在使用各种药物进行试验之后，对发生SJS和EM的风险进行了回顾性评估。在各类抗生素药物中，含有磺胺基的药物相对危险度最高，其次是咪唑抗真菌剂、头孢菌素类、喹诺酮类、氨基青霉素、四环素类、和大环内酯类。有趣的是，在同一项研究中，结构上都与抗细菌磺胺制剂相关的两类药物，噻嗪类利尿剂和磺脲类，危险度都不高。

QT间期延长与扭转性室性心动过速

不管是先天还是后天的QT间期延长都会使患者易患多形性室性心动过速 （扭转性室性心动过速）。药物是获得性QT间期延长的一个常见原因。QT间期受心率的影响：心率越低，间期延长越长。为补偿心率影响的变化，校正QT间期（QTC）是通过QT间期除以前面的RR间期的平方根（Bazette's公式）来得出的。这个由心电图机器自动计算并报告出来。正常的QTC值男性小于430 ms，女性小于450 ms。

QT间期延长的机制是心室肌细胞的动作电位延长，这可能由动作电位第2和第3相外向电流减小或内向电流增加、或二者皆有引起的。动物实验研究中发现，这样的动作电位延长之后，可能会引起邻近的动作电位变形（称为早期后除极），而扭转性室性心动过速的发生就牵涉到这种变形 。

许多抗生素也会导致QT间期延长，包括酮康唑、伊曲康唑、氟喹诺酮类、大环内酯类、喷他脒、和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。大环内酯类抗生素比其他类抗生素引起的QTC 延长比例更大，很可能是由于它们固有的致心律失常能力和对细胞色素P450 （CYP） 酶类的抑制作用。最近的一项研究发现，使用红霉素的患者由于心脏原因猝死的修正率比其他患者高两倍；若患者同时使用红霉素和属于CYP3A抑制剂的药物，猝死修正率将升至原来的五倍。

研究发现，过静脉注射给予高剂量大环内酯类抗生素，会使扭转型室性心动过速的发生率增加。氮杂大环内酯（如阿奇霉素）何酮内酯类抗菌药（如泰利霉素）对QT间期的影响最小。甲氧苄啶/磺胺甲恶唑被认为会引起具有特异性MiRP1基因单核苷酸多态性的患者的QTC延长。据估计， 人口1%到2%有这种多态性，这使得他们QTC延长的危险度增加。唑类药通过抑制CYP3A4 酶致使QT间期延长。酮康唑和伊曲康唑对这种酶的抑制作用比氟康唑更强，因此更容易引发扭转型室性心动过速。使用氟喹诺酮的患者QT间期延长和心动过速的危险度很低。

对于本身就带有易使他们QT间期延长的危险因素的患者，尤其是已经在使用一种可能引起QT间期延长的药物的患者，这些药物应该慎用。最理想的是，在开始使用一种已知会延长QTC的药物之前，对所有本身带有易使他们QT间期延长危险因素的患者进行心电图检查。1997年，欧洲医药产品专利委员会发表一项声明，患者使用新药后，QTC增加30到60 ms 就代表“可能是药物作用”，增加60 ms以上或QTC超过500 ms ，则“明显提醒有心动过速的潜在危险”。同样，最理想的还是在药物处于稳定状态时就进行心电图检查，但急诊医师通常没有这种意识。对于一般患者，预测其发展为心律失常的危险度，最佳预测是通过稳定状态下第一次给药后的QTC 间期和QT间期基线、钾浓度、内科疾病 （如器质性心脏病）、以及其它会导致QTC延长的药物的使用情况。心血管用药物的研究证明，女性发生药物性心动过速的危险度相对较高。

低血糖和其他药物间反应

曾有报告显示，同时使用口服降血糖药和氟喹诺酮加替沙星的患者出现了持续低血糖。低血糖发病时间是在加替沙星第一次给药后45分钟到24小时。所有病例中，常规治疗24 到36小时低血糖仍很难纠正。尽管对于使用口服降血糖药的患者如何使用加替沙星没有明确的建议，但为这些患者选择一种不同的氟喹诺酮或不同类的抗生素似乎是很有远见的。