2011炎性肠病领域：希望与问题并存

炎性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种类型。近年来，许多全新的疗法和新型药物制剂开始用于临床。以下就2011年IBD的诊疗进展情况作一简要综述。

免疫抑制剂仍有效

循证医学证据表明，作为IBD治疗的常规选择，在亚洲人群中采用短期或长期硫唑嘌呤治疗激素依赖型IBD均有效。吸烟并不影响激素依赖型IBD患者对硫唑嘌呤的反应。虽然甲氨蝶呤（MTX）在相当一部分患者中因严重不良反应而使用受限，但最新的研究表明，与甲氨蝶呤相关的肝损害率并不高。此外有研究显示，治疗剂量的别嘌呤醇对机体的体液免疫或细胞免疫均无影响。因此，使用别嘌呤醇的IBD患者可以安全有效地接受预防接种。

外科手术占有重要地位

　　一项随机对照试验显示，虽然原则上难治性UC可选用环孢素A或英夫利昔单抗治疗，但常无疗效，因此手术依然是最佳选择。

　　重度UC患者静脉使用激素3天后，若大便频率仍为3~8次/日且C反应蛋白水平>45 mg/L，则85%的患者需手术治疗。当患者拒绝或不能耐受结直肠切除术或出现肛门直肠并发症时，建议进行经腹会阴直肠切除术（APR）。这种术式最应注意的问题是伤口愈合不良。

　　一项对118例接受APR手术的顽固性IBD患者进行的回顾性研究结果显示，术后3个月仍有10例患者的伤口未愈，局部使用血小板衍生生长因子有利于加速愈合。

　　此外，对于并发原发性硬化性胆管炎的IBD患者，结肠切除术具有较高的术后死亡率，应权衡利弊后谨慎进行。

儿童IBD的诊疗

　　IBD患儿一生的射线暴露量可能较高，因此建议尽量选用无辐射的检查法（如磁共振成像）来替代现有的含放射性因素的检查法。

　　有人调查了淋巴细胞性食管炎与儿童IBD之间的相关性，结果发现28%的CD患儿有淋巴细胞性食管炎，这可能是上消化道CD的临床表现之一。

　　在新诊断的患儿中，无论UC还是CD，难辨梭菌的感染率均明显增高。当患儿并发难辨梭菌感染时，对于联用抗生素和免疫调节剂还是单用抗生素仍存在争议。

　　甲氨蝶呤对小儿IBD的长期缓解率较低，但对嘌呤类似物或抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗失败者的耐受性和缓解情况较好。有研究表明，妊娠期间服用嘌呤类并未增加包括胎儿先天畸形在内的危险。

生物制剂应用更广泛

生物制剂的作用机制

　　生物制剂治疗IBD主要从以下几个方面起效：调节免疫系统、阻断促炎细胞因子、增加抗炎细胞因子、防止T细胞活化、诱导T细胞凋亡、增强固有免疫、防止上皮细胞和白细胞浸润以及促进干细胞或自体免疫细胞治疗等。其中最受关注的是TNFα单克隆抗体，对于激素抵抗型CD和有狭窄或体重明显减轻的患者，即使病情处于轻度或中度活动期，尽早接受生物制剂或免疫抑制剂治疗也可获益。但对TNF抑制剂有疗效反应的患者，1年后仅有不足1/3的患者仍能维持缓解，因此对手术的需求仍较大。

正确应用已获准用于临床的TNF抑制剂

　　目前，对英夫利昔单抗治疗IBD失败的原因仍有争议。一般认为与血清药物浓度和抗英夫利昔单抗抗体浓度相关，但其受到伴随用药、炎症状况、免疫原性等因素的影响，测定血清药物浓度和抗英夫利昔单抗抗体浓度并估算治疗失败的原因，可帮助我们更好地利用这种药物。

　　抗TNF单克隆抗体阿达木单抗最近被批准用于治疗CD，并接受了对UC疗效的评估。有关该药皮肤损害的前瞻性研究表明，相对于其他适应证，用其治疗IBD可出现更多的广谱性皮肤损害，因此患者在用药前后应接受密切观察。

抗TNF治疗或可影响机体对疫苗的反应

　　随着免疫抑制剂和抗TNF制剂的使用越来越广泛，有学者建议用抗肺炎球菌疫苗预防机会性感染。医学证据表明，免疫抑制可能影响机体对疫苗的反应，因此有研究比较了几种不同的免疫抑制疗法对抗肺炎球菌疫苗的影响，结果证实，单用TNF抑制剂或联用硫唑嘌呤均可影响IBD患者对抗肺炎球菌疫苗的免疫反应，建议在接受抗TNF治疗前进行预防接种。

　　然而，有关正在接受免疫调节剂和（或）生物制剂的IBD患者接种流感和H1N1疫苗的安全性研究发现，接种疫苗后并不影响IBD病情，该疫苗安全有效。

新型TNF抑制剂

　　抗TNF治疗还包括一些新型TNF抑制剂，如目前处于不同临床试验阶段的golimumab、dersalazine、HMPL-004和ozoralizumab（ATN-103），以及一种含灭活人TNFα和载体蛋白的抗TNFα疫

苗。

其他生物制剂

　　Ustekinumab是一种抗白介素（IL）-23单克隆抗体，研究者正在进行用其治疗重度CD 的Ⅱ期临床试验。结果证实，该药可能对那些使用抗TNF治疗失败者有效。

　　虽然我们已经取得了长足的进步，也涌现出众多可能的候选药物，但要实现最终治愈IBD的目标，还有很长的路要走。

补充和替代治疗

　　IBD患者通常会尝试补充和替代治疗（CAM），例如按摩、理疗、针灸、草药、心理治疗等疗法，但很少有患者能够长期坚持CAM。

　　临床医师应意识到，许多患者很可能采用上述非常规疗法来解决IBD带来的问题，而这些疗法可显著提高患者的生活质量，尤其是在UC患者中。

有望实现的新方法

　　目前已有数种上皮修复生长因子成为IBD的候选治疗因子，例如生长激素、 角质细胞生长因子（KGF）、表皮生长因子（EGF）、teduglutide、 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已进入临床前期研究，为IBD的治疗带来了希望。

　　回顾性研究显示，具有抗炎效应的他汀类药物可降低IBD患者口服激素的使用率，尤其是对于UC，但还需更多数的临床据来证实他汀类辅助治疗是否可替代免疫抑制剂的使用

　　此外，将微小RNA、组蛋白脱乙酰基酶或溴区结构域（bromodomain）蛋白（见图）等作为靶分子，可提供研制IBD治疗新药的新思路。

并发症亟待解决

　　IBD患者并发结肠癌的几率是普通人群的6倍以上。大约10%~15%的IBD死亡患者是因为并发了结肠癌，因此预防IBD癌变依然是治疗的重要目标。结肠镜检查可早期发现癌变，而色素内镜已成为提高高危人群早期诊断率的重要补充手段。

　　IBD患者并发肺栓塞（PE）或深静脉血栓（DVT）的危险是普通人群的2倍，因此应提高警惕并采取预防措施。

　　研究显示，每3例IBD患者中就有1例铁缺乏，每5例就有1例贫血，在小儿患者中贫血更常见，但在缺铁性贫血患者中仅有半数成年患者和1/4的患儿服用铁剂。

　　在IBD尤其是CD患者中，骨量减少或骨质疏松也比普通人群常见，而且骨代谢与疾病活动度的相关性远比激素使用更密切。

　　除末端回肠切除术后的CD患者外，其他患者也常出现胆汁酸吸收不良，因此对CD的诊断应包括胆汁酸吸收不良的检测，以甄别那些需要应用胆汁酸多价螯合剂的患者。

　　此外，IBD患者常出现的问题还包括慢性疲劳综合征、幽门螺杆菌阴性胃炎和十二指肠炎以及睡眠质量不佳等。来源：华语消化网