胃肠胰神经内分泌肿瘤的外科治疗

小肠神经内分泌肿瘤

　　小肠NET约占所有小肠肿瘤的1/3，患者平均发病年龄为65岁。肿瘤多发生于回肠末端，体积较小，但常侵犯黏膜下层，并沿黏膜下层发生淋巴系统转移。小肠NET在体积较小时即可出现淋巴结转移及沿黏膜下层向附近小肠壁扩散。转移灶常形成较大的肿瘤性新生物，导致对原发肿瘤的忽视或漏诊。沿肠系膜生长的转移灶常发生纤维化，导致肠系膜缩短，从而引发小肠梗阻，部分严重纤维化病例甚至可导致肠系膜血管的狭窄、阻塞，产生小肠淤血、缺血表现。肿瘤可转移至肺、骨骼肌、乳腺、卵巢等器官。

　　小肠NET 早期多无明显临床症状，病情进展后可出现非特异性腹痛或腹泻。部分患者可有肠梗阻表现，另有一些患者在发生远处转移、出现相应症状后才就诊。

　　对于术前诊断明确的早期小肠NET，外科治疗的首要目标是切除肿瘤原发灶，同时清扫可能的淋巴结转移区域。但由于目前部分医生对小肠NET的认识不深刻，并未意识到其有较高的淋巴转移率，术中多进行小肠系膜血管周围淋巴结清扫，导致肿瘤复发。另有部分患者原发肿瘤较小，但转移灶较大，临床医生易将转移灶当成原发肿瘤切除，而原发肿瘤未切除，导致肿瘤继续进展。

　　对于术前未明确诊断的肿瘤，患者多因急性肠梗阻或不明原因腹部包块而接受剖腹探查，探查中若发现小肠系膜包块，要考虑有小肠NET的可能；行术中冰冻病理检查，若证实为NET，须查找原发灶，行小肠系膜淋巴结清扫。对于已有肝转移者，若肝转移灶可切除，仍可考虑手术切除原发灶及转移灶，但该类患者极易复发。

　　若能完整切除肿瘤，小肠NET 患者术后5年生存率可达60%；不能完整切除者的5年生存率为38%，发生肝转移者的5年生存率为21%。

阑尾神经内分泌肿瘤

　　阑尾NET 以女性多见，平均发病年龄约40岁。肿瘤常发生于阑尾远端（70%），约10%发生于阑尾根部。临床病理分析发现，阑尾NET多出现局部淋巴结转移。

　　目前尚无关于直径＜1 cm的阑尾NET发生转移的报告（约90%阑尾NET＜1 cm），1~2 cm 肿瘤转移率约为10%，而＞2 cm 肿瘤的转移率则高达31%。阑尾NET发生肝转移的机会较小，但一旦发生，患者5年生存率可由85%下降至30%。值得注意的是，约5%的阑尾NET为杯状细胞类癌或类腺癌，多发生于50岁以上患者，位于阑尾中1/3处，常伴发阑尾炎。这类肿瘤的恶性程度较一般阑尾NET 高，约10%患者在就诊时已发生卵巢或腹膜转移。

　　基于上述认识，目前认为，对于直径＜1 cm 的阑尾远端NET，阑尾切除术即可起到治愈效果，但发生淋巴结转移或肿瘤＞2cm者，则需行右半结肠切除术加淋巴结清扫。对1~2 cm的远端肿瘤如何治疗，还缺乏统一认识，但就目前来看，行阑尾切除术多可起到治愈效果。若肿瘤位于阑尾根部，则无论大小，必须行右半结肠切除术。阑尾根部肿瘤只行阑尾切除术，复发率较高。对阑尾杯状细胞类癌或类腺癌，无论肿瘤大小，均应行右半结肠切除术，对女性患者还应行双侧输卵管切除，有腹膜转移者可于术中行腹膜内化疗。

　　结肠神经内分泌肿瘤

　　结肠NET 发生率较低，多发生于老年患者，平均发病年龄为65岁。多数肿瘤发生于盲肠，少数可发生于横结肠或降结肠，肿瘤较大，平均直径约5 cm。结肠NET恶性程度较高，多发生淋巴结转移及肝转移。

　　少数直径较小的结肠NET（＜1 cm），可通过肠镜行内镜下切除，效果良好。但对于1 cm以上的肿瘤，均应行右半结肠切除术或左半结肠切除术或结肠次全切除术联合淋巴结清扫。对于发生肝转移者，可行转移病灶切除或肝动脉栓塞化疗等，对发生广泛转移者，多只行化疗，姑息性手术效果较差。术后患者5年生存率约为40%。

　　直肠神经内分泌肿瘤

　　直肠NET 发生率较高，平均发病年龄为55岁，肿瘤多发生于齿状线以上的直肠前壁或侧壁。60%患者肿瘤为较小的淡黄色单发息肉，直径＜1 cm，很少发生淋巴结转移或远处转移；部分患者肿瘤为1~2 cm，局部或远处转移率约为10%~15%；＞2 cm肿瘤的远处转移发生率明显提高，为60%~80%。同时伴有肌层浸润的肿瘤，发生远处转移及淋巴结转移的机会较大。

　　＜1 cm 直肠NET 的治疗，同样可在结肠镜下行肿瘤局部切除术，但必须送术中冰冻病理检查，以排除肌层浸润可能，若有，则需行前直肠切除术加全直肠系膜切除及淋巴结清扫。

　　若肿瘤大小为1~2 cm，则术前需行超声内镜或磁共振成像（MRI）以排除肌层浸润情况，若无肌层浸润，可行内镜下局部切除，并要求术中病理检查无肌层浸润。若考虑肿瘤已侵犯肌层，则需行前直肠切除术及全直肠系膜切除加淋巴结清扫。

　　对于＞2 cm 的肿瘤，则不能行内镜切除，而直接行前直肠切除及全直肠系膜切除术、淋巴结清扫术。对于有转移的患者，行姑息性手术可改善其症状，但对患者长期生存率无益，5年生存率约为30%。

　　胰腺神经内分泌肿瘤

　　胰腺NET发病率较胃肠道NET低。按其起源细胞可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等；按其有无功能，可分为功能性和无功能性两类。胰腺NET大多是高分化肿瘤，约60%是无功能性肿瘤。

胰岛素瘤 胰岛素瘤起源于胰岛B细胞，是最常见的功能性胰腺NET。好发于40~60岁成年人。肿瘤多发生于胰腺实质内，全胰均可分布，绝大多数为单发。但也有少数病例出现胰腺以外的胰岛素瘤或胰腺多发胰岛素瘤。若发现患者为多发胰岛素瘤，应考虑其伴有MEN-1 综合征的可能。绝大多数患者以低血糖为首发症状，表现为典型的whipple三联征：① 自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及精神神经症状，于每天空腹或劳动后发作；② 发作时血糖低于2.78 mmol/L；③ 口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。部分患者由于神经症状表现突出，首次就诊多在神经内科或精神科。笔者曾会诊过1例在神经内科就诊达半年的胰岛素瘤患者，这一现象值得注意。

　　功能性胰岛素瘤患者的临床症状较明显，术前定性诊断多无困难，但由于肿瘤体积较小（1~2 cm），定位诊断常较为困难。B超、CT或MRI对胰岛素瘤的敏感性均不令人满意，内镜超声诊断敏感性较高，可达到90%，但对于胰腺外病灶的敏感性较低。尽管有上述定位诊断方法，术前仍有相当一部分患者未能明确定位诊断，为胰岛素瘤的外科治疗增加了不少难度。

　　对于术前定性、定位诊断明确的胰岛素瘤，手术切除是最好的治疗方式。由于胰岛素瘤较小，且包膜完整，较少发生远处转移与淋巴结转移，故术中行肿瘤摘除术即可。若影像检查提示肿瘤与主胰管关系密切，为防止在肿瘤摘除过程中损伤胰管，导致胰漏，应选择胰腺部分切除术。若为MEN-1综合征患者，应选择切除术。对于小部分多发胰岛素瘤，则根据肿瘤所在部位，综合应用摘除或切除术。肿瘤多发但集中于某段胰腺者，则可行胰腺部分切除；若分散，则可分别摘除。应注意保留胰腺内、外分泌功能，不提倡行全胰腺切除术。

　　对于术前定位诊断不明确但定性诊断明确的患者，应积极行剖腹探查术。术中行B超检查，结合术者用手在胰腺表面仔细探查、触摸。探查胰头，可行Kocher切口，游离十二指肠及胰头；探查胰体尾部，可打开胰腺下缘被膜，游离胰腺以探查胰体尾部后方。

　　约5%~10%的胰岛素瘤为恶性肿瘤，这类肿瘤多体积较大，直径可＞4 cm。对于发生远处转移者，实施肿瘤切除及转移灶切除，仍能起到缓解症状进而改善预后的作用。

胃泌素瘤 胃泌素瘤约占功能性胰腺NET的20%，其好发部位被描述为“胃泌素瘤三角”，即胰腺体、颈交界区，十二指肠2、3段交界区与胆囊管、胆总管交界区的三角区域内，以十二指肠内最为常见。

　　十二指肠内胃泌素瘤体积通常较小（0.5~1 cm），位于黏膜下，但约一半十二指肠胃泌素瘤发生淋巴结转移，约10%的晚期患者发生肝转移。约2/3的肿瘤为散发，25%的患者合并有MEN-1综合征。尽管胃泌素瘤以恶性居多，但预后较好，患者10年生存率为90%~100%，合并有MEN-1 综合征者预后更好。

　　外科手术仍是治愈胃泌素瘤的主要方式。手术中应常规探查“胃泌素三角”，除探查胰腺外，目前认为胃泌素瘤多发生于十二指肠内，术中应常规纵行切开十二指肠探查。对于直径＜5 mm的十二指肠胃泌素瘤，可切除肿瘤及肿瘤周围部分肠黏膜及黏膜下层。对于直径＞5 mm的肿瘤，则需切除包括肿瘤在内的十二指肠壁全层。若十二指肠内侧或胰头部胃泌素瘤能局部摘除时，可局部摘除，但肿瘤较大、多发时，可行胰十二指肠切除术。无论采用何种术式，均应行胰头、腹腔动脉干、胆总管淋巴结清扫。

　　但对胃泌素瘤合并MEN-1 综合征患者，目前在外科治疗方面存在争议。有研究发现，这类患者术后仅16%有症状改善，目前尚无通过手术治愈Zollinger-Ellison综合征合并MEN-1患者的报告，但这类患者较易发生淋巴结转移或远处转移，因此手术虽然不能完全治愈该类疾病，但可改善预后，故部分学者建议行早期干预，但欧洲NET 学会建议，在胃泌素瘤直径＞2 cm 时再行手术干预，因小体积肿瘤进展缓慢，自然病程良好。对于发生远处转移者，姑息性肿瘤切除术仍有必要，可改善患者预后，延长其生存期。对有肝转移者亦可采用肝移植治疗。

胰高血糖素瘤 胰高血糖素瘤较为罕见，约占所有功能性胰腺内分泌肿瘤的10%。胰高血糖素瘤生长缓慢，多数患者就诊时肿瘤体积较大，甚至出现远处转移。该类肿瘤临床上常表现为“4D综合征”，即糖尿病、皮炎、深静脉血栓形成及抑郁，其中皮肤坏死迁移性红斑为其特征性表现。

　　手术切除是治愈胰高血糖素瘤的唯一有效方法。对未发生远处转移者，应行包含肿瘤在内的胰腺部分切除加淋巴结清扫。对发生远处转移者，可行姑息性手术，切除原发肿瘤及转移灶，以改善患者的预后及生活质量。

　　血管活性肠肽瘤 血管活性肠肽瘤好发于50岁左右女性，可发生于胰腺或胰外组织，但以胰腺为主。肿瘤主要位于胰尾部，易发生转移。患者多出现严重腹泻、酸中毒、高钙血症和脱水症状。外科治疗是主要治疗方式，可行胰腺部分切除，对有转移病例可实施转移灶切除，包括肝转移灶甚至肺转移灶的切除均可使患者获益。

　　无功能胰腺NET 无功能肿瘤约占胰腺NET 的60%，好发于50~60 岁成人。该类患者多无明显症状，就诊时多因肿瘤瘤体较大，产生压迫等临床症状。肿瘤好发于胰头，但胰腺其他部位也有发生。约60%~90%发生远处转移。

　　手术切除可起到治愈效果。即使肿瘤包绕肠系膜上或门静脉，也应积极行肿瘤切除加血管置换术。对于发生肝转移病例，可行包括肝转移灶的切除手术；但对于肿瘤已侵犯腹腔干或肠系膜上动脉者，其预后较差。

　　无功能胰腺NET术后易复发，即使行包括肝转移灶在内的R0切除，复发率可达70%以上，但5年生存率仍可达47%~76%。