重症新冠患者的免疫特征

新闻事件

日前希腊科学家牵头的一项有关新冠重症患者免疫特征的文章在《细胞》杂志上线（DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.009）。这篇文章比较了54位新冠患者（其中28例重症）与细菌和H1N1感染引起重症的免疫应答区别。总的来说新冠重症比其它感染重症综合恶性程度要低，并显示与其它感染不同的免疫应答。细菌感染造成的败血症可有三种免疫状态，即细胞因子风暴（反应过强）、免疫瘫痪（反应过弱）、和免疫正常。新冠感染如果出现重症则没有免疫正常的，有1/4重症患者有巨噬细胞激活症（MAS）、主要是因为IL-1水平太高。另外3/4被列为免疫失调，主要是因为IL-6水平过高导致免疫细胞表达HLA-DR下降，这个相对单一的驱动力可能是新冠总体恶性程度较低的原因。淋巴细胞下降是新冠重症患者的共同特征。与其它感染不同，新冠感染患者的单核免疫细胞功能健全。

药源解析

对抗新冠病毒要做到知己知彼才能百战不殆。对于进攻方的病毒现在我们已经了解的比较充分，从基因序列、表面蛋白三维结构、到表达的29个蛋白及其功能科学家很快都搞清楚了，只是找到针对这些病毒部件的药物需要时间。但防守方我们自己的免疫系统却要复杂很多，不仅整个免疫系统异常复杂、新冠感染还有自己特有特征。这个研究为我们提供了一些重要线索，但能否有效转化成治疗药物还是需要很多艰苦的工作。“Defense wins championships”,加强防守可能会增加对很多感染的抵抗力，这方面的基础研究和新药发现工作对应对新冠和将来可能出现的新型病毒具有重要意义。

新冠感染大概分成三个阶段，即早期淋巴细胞下降、中期肺炎、后期细胞因子风暴（CRS）。早期*素应答微弱是新冠的一个主要特征，这个缺陷可能是后面免疫应答过激、出现CRS的诱因之一。MAS是一类以CRS为主要临床特征的疾病，现在有人把新冠列为一种新型MAS，这篇文章认为新冠MAS主要是IL1惹的祸。对于比例更高的免疫失调重症患者IL6是主要驱动。鬼子六IL6早就被认为是重症新冠主犯，这篇文章更强化了这个理念、作者说他们的发现支持IL6抗体在新冠治疗的临床试验。CAR-T疗法先驱Carl June教授昨天也在《科学》杂志撰文支持IL6/IL6R抗体疗法，毕竟IL6抗体已经批准用于CAR-T疗法引起的CRS。但是CAR-T与病毒感染还是不一样，《细胞》的这篇文章说明不同感染也不一样。哪些疗法能够借鉴还是需要更深入研究。

IL6本身是对抗病毒的重要力量，而新冠这种急性感染控制病毒载量与CRS本来就是非常复杂的平衡。可能在某个阶段阻断IL6是有益的，但可能提前一天使用就是有害的（影响病毒清除），我们目前没有可靠的生物标记选择用药时间点。甾体激素能降低IL6但在非典、MERS治疗疗效甚微，现在已不推荐使用。当然激素的选择性很差、剂量受限制，如果IL-6抗体能选择性抑制巨噬细胞而不影响T细胞可能会有疗效。不过也有人说新冠的IL6水平与CAR-T造成的CRS相差几个数量级，不能完全借鉴CAR-T的经验。IL6抗体也用于儿童关节炎的CRS，但这些儿童天然免疫系统基本健全。而新冠感染的天然免疫应答并不强，早期*素分泌很少、处于一种相对免疫抑制状态。这更接近一个叫做HLH的罕见免疫系统缺陷疾病，而在HLH治疗中使用IL6抗体对控制CRS并无帮助。另外IL6抗体也有肺损伤副作用，对于肺炎治疗显然还要平衡利弊。

通过调节免疫系统应对急性病毒感染尚无成功案例，*素主要用于乙肝、丙肝这种慢性感染。事实上急性病毒感染的所有治疗策略都成功率较低，流感药物其实也只能缩短一两天病程、还得早期给药。从药物研发角度看，强化*素应答是针对新冠主要病理特征最简单、最直接的办法。但怎么把*素从慢性感染扩展到急性感染、找到选择性更好的*素诱导剂需要更多研究。另外两个主要病理特征CRS和淋巴细胞缺失则更难用药物控制，因为我们目前的知识储备还有很多空白。当然造成现在这种局面的一个很重要原因是此前对抗病毒药物的忽视，我们并没有真正充分利用现代科学技术的进步去研究针对宿主的广谱抗病毒药物。不仅化合物库里面没有太多抗病毒药物，连多数细胞通路的研究也主要关注抗癌潜力。这一次新冠流行严重影响人类健康和全球经济，希望以后这方面的基础和转化研究能受到更多重视。