超级重磅*们的淘金往事

从以他汀类第五名逆袭为“全球药王”的立普妥，到上市一年即冲击到百亿美金销售的索华迪与夏帆宁，“超级重磅*”药物的每次出现都印证了一个最简单的道理：科学上的巨大突破+商业营销的成功，是创造医药商业奇迹缺一不可的条件。当然，如果再有点运气，就更好了。

本文来源于《E药经理人》杂志2020年4月刊《2020创新药中国上市手册》专题

2020年3月的最后一天，国内最炙手可热的生物制药公司之一信达生物，对外披露了其2019年全年财务业绩及公司进展。最吸引人关注的，毫无疑问是其PD-1产品信迪利单抗的业绩表现。于信达生物来说，这既是其首个商业化产品，也是在其整个产品管线上地位举足轻重的产品。而对于中国生物医药行业来说，这是第二个国产PD-1产品，销售成绩的好坏直接反映了政策、市场、患者对本土抗癌产品的接受程度。

业绩数字显示，信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）2019年度的总收入达到10.159亿元，突破10亿元大关。这已经是一个很亮眼的成绩，毕竟是上市首年，也毕竟是在3月份才正式上市，真正的销售时间仅有三个季度。业绩发布当天，信达生物创始人俞德超在朋友圈分享了一组图片：苏州独墅湖边，鲜花枝头含苞，垂柳轻拂湖面，一片春意盎然。

但就在头一个月，2月5日，跨国药企巨头默沙东也公布了自己的2019年业绩。全年468.4亿美元的销售金额中，帕博利珠单抗（商品名：Keytruda，行业俗称K药）以110.84亿美元的销售额成为其最畅销产品。值得注意的是，这也是帕博利珠单抗自问世以来首次问鼎百亿美金销售额的宝座，其2018年的全球销售额为71.71亿美元。这意味着2019年帕博利珠单抗迎来了高达55%的增速。

同样是PD-1产品，2019年一个销售额为10亿元人民币级别，一个销售为百亿美元级别，其中的差距似乎有些大。但这样的比较显然也绝对缺乏公平：一个是生物制药新贵，一个是百年MNC龙头；一个是首年在国内上市，一个已经在全球叱咤风云多年；一个获批的还仅是有限的小适应证，而一个已经在多个疾病领域遍地开花。

但我们从另外一个方面想：K药的今天，能否成为以信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等一系列国产PD-1产品的明天？如果能，那么这条路径要怎么实现？如果不能，为什么？

同理，当前在全球范围内风光无限的一批10亿美元重磅*级别的药物，甚至是100亿美元级别“超级重磅*”类的药物，他们将来可能出现在来自中国的制药企业中吗？哪些产品有加入百亿美金俱乐部的潜力？以及，为什么是他们？

制药行业里的“重磅*”

一般来说，制药行业常常以“重磅*”来作为一个药物开发成功的标志。如果年销售额超10亿美元，则被认为是“重磅*”级别药物，英文的说法则为：blockbusterdrugs。而如果年销售额超过100亿美元，则会被认为是“超级重磅*”。

对于制药企业而言，能够开发出“重磅*”级别的新药绝对是梦寐以求的目标。一方面，所谓价值实现，所谓的从要素投入到要素产出的转化，往往指的就是企业创造的价值被市场认可并接受的过程。体现在商业世界里，衡量一件商品的价值，最直接的表现或许就是人们愿不愿意为其买单。而另一方面，重磅*级新药在经济效益上的回报，也是制药企业持续创新的内在需求。成功研发一个创新药物上市，从20世纪60年代平均1.3亿美元的研发费用，到10年10亿美元、20年20亿欧元的说法，都在反映着新药开发的成本在逐年增大，因此制药公司对于成功上市药物年销售额的期望值，自然也水涨船高。

全球第一个“重磅*”级药物，一般被认为是20世纪80年代英国史克公司生产的泰胃美（西咪替丁）。这种基于当时科学家对于身体内广泛存在的组胺刺激胃酸过渡分泌，进而导致胃溃疡发生的原理的研究，在经过医学家与化学家构成的团队对无数化合物进行的漫长试验后，终于诞生为一种抗溃疡的药物。

作为药物上市后的“泰胃美”为十二指肠溃疡、胃溃疡等疾病的治疗带来了一场彻底的革命，也将英国史克公司推上了业界顶级制药公司的地位。后续这家公司的故事则被很多人所了解了，1989年史克公司和同是英国公司的必成公司合并，销售额稳居全球前20位、同是也是全球第三大非处方药公司的史克必成公司（SmithKline）正式诞生。到了2000年，史克必成又和葛兰素威康（GlaxoWellcome）合并，自此大名鼎鼎的葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）正式诞生。

1986年，泰胃美全球销售额突破10亿美元，正式成为“重磅*”级药物。而如今这一药物还在国内销售，只是除了中美天津史克的西咪替丁片之外，大量的国产仿制药物也已经上市了。在国家药监局的官网中，以西咪替丁为关键词进行查询，可以得到385条记录。

在泰胃美之后，一系列“重磅*”级药物横空出世。可查的数据显示，1991年，已经有8个产品进入了重磅*级行列，到了1995年则为25个，1996年则为27个。而到了21世纪之后，这类药物的数量更是突飞猛进，2000年重磅*级药物数量已超过40个，2009年则为127个，随后的两年则相应有所减少。

与此同时，制药行业对于“重磅*”药物的依赖也越来越高。“重磅*”药物收入占全球制药行业收入的百分比从1995年的16%增长到2010年的35%。1995年全球十大制药企业收入中来自“重磅*”药物的收入占26%,而到2010年这一比例已增至62%。

而从最近十年的全球药品销售排名情况来看，各家企业在重磅*级产品上的布局，以及不同产品的位次变化实际上体现得更为明显。《医药界》·E药经理人统计了过去十年间全球药品销售排名前20强，可以发现全球销售TOP20的入围门槛，在近十年中基本上是在40亿美元左右，例如2009年的第20名是来自以色列制药企业TEVA所研发的一种合成的肽类化合物*格拉替雷（Glatirameracetate），其商品名为Copaxone，于1996年获美国FDA核准用于治疗多发性硬化症（MS），2009年当年其销售额为37亿美元。而当年的销售冠军，则是来自辉瑞的一代经典药物阿托伐他汀钙（商品名：立普妥），其销量为115亿美元。

一代药王的淘金之路

开发出一个成功的重磅*，甚至是超级重磅*，需要哪些要素？科学上的巨大突破加上商业营销的成功，再加上可能一点点的运气。这一点在立普妥的开发过程以及“封神”过程中可谓体现得淋漓尽致。

立普妥被认为是一代药王在行业内不会有任何争议。作为经典的调脂药物，其在1988年上市以来便取得了优异的业绩，上市当年即占据了新调脂药处方药20%的市场份额，销售额直接冲击到22亿美元，随后则是1999年的37亿美元、2000年的50.31亿美元，一直到2004年，其成为全球首个销售额突破百亿美元的药物，此后连续七年销售额超过百亿美元。值得注意的是，这也是在专利保护期内医药史上首个销售额累计超过千亿美元的药物。

立普妥的神话不一定能够在接下来的时代中完全复制，但通过对这一药物研发及面世过程的复盘，却大概可以看出一个超级重磅*，到底是如何出现的？研发、销售、专利以及运气，又分别起到了哪些影响？

先从研发开始讲起。

首先需要明确，立普妥属于他汀类（statins）药物，即羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，而这一类药物的出现，与当年病理学家、分子生物学家、化学家等对于胆固醇的研究密切相关。1910年，德国化学家、有“甾体化合物之父”的AdolfOttoReinholdWindaus在冠心病患者尸体解剖中首次发现其主动脉壁的粥样斑块内含有大量胆固醇，含量为正常人的20倍以上。基于此，其预测胆固醇的升高很可能是促使动脉粥样硬化斑块形成的一个潜在原因。

而在此后的多年间，不同的科学家以不同的方式对此进行研究，例如1913年俄国及前苏联著名病理学家NikolaiAnichkov发现草食动物家兔进食含大量胆固醇和脂肪的食物后，可在短期内发生动脉粥样硬化，1948年开始的著名的Framingham心脏研究（FraminghamHeartStudy，FHS）明确指出了血液中的高胆固醇水平和冠心病有关等等，一直到20世纪五六十年代，美国生理学家AncelBenjaminKeys（1904~2004）通过在多国进行的长期心血管疾病流行病学研究指出血液胆固醇水平是心脏病冠状动脉粥样硬化的罪魁祸首之一。

机理研究明白了，那接下来自然就是从机理出发寻求解决问题的办法。心血管疾病多年以来堪称为人类致死的“头号杀手”，世界卫生组织（WHO）发布的《2017世界卫生统计报告》中显示，2015年估计全球有5600万人死亡，其中1700万人死于心血管疾病。科学家们研发的动力可见一斑。

基于胆固醇水平导致心血管疾病的研究机理，人们将研究视线放在了胆固醇的生物合成上面。20世纪50年代末，科学家们已经证明，胆固醇的生物合成大致分为三个阶段，乙酰辅酶A→甲羟戊酸→鲨烯→胆固醇，由888个氨基酸组成的羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAreductase）则是胆固醇合成过程的关键酶。这也是他汀类调血脂药物研发历程中最关键的一步之一，即发现了HMG-CoA的还原酶功能。

而这一发现也引发了来*药工业的科学家的关注，他就是日后被称为“他汀药物之父”的远藤章（EndōAkira），这位1933年出生于日本东北地区秋田县的科学家，在24岁时从东北大学农学部毕业，随后加入久负盛名的日本三共（Sankyo）制药公司，因工作成绩突出得以赴美国纽约爱因斯坦医学院进修，而在期间其提出一个关键的设想：既然胆固醇水平的提高与心脑血管疾病的发生有一些关系，那么某种菌类是否可能会产生抑制HMG-CoA还原酶的代谢产物，以此抑制胆固醇的合成，而这种物质将成为一种潜在的药物。

1968年底回到Sankyo制药公司后，远藤章立即着手从微生物代谢产物中寻找可以作为HMG-CoA还原酶抑制剂的活性成分，经过不断地提取、重复、纯化，1973年远藤章从提取物中成功提取纯化出3种活性物质，其中实验标号为ML-236B的化合物活性最强，后来称其为美伐他汀（mevastatin），这也是史上首个HMG-CoA还原酶抑制剂。

但遗憾的是，日本三共却与真正意义上第一个他汀类药物的研发失之交臂。1978年11月，Sankyo制药公司开始了ML-236B的Ⅰ期临床试验，1979年ML-236BⅡ期临床试验开始，但因为受到小鼠活性实验结果不佳与实验犬致癌等因素影响，这一活性分子的研发进程最终被中止。

但历史的车轮不会停下脚步。同样开始在关注这类药物的，还有默沙东公司。20世纪70年代中期，美国科学院院士、脂代谢专家、华盛顿大学的生物化学系主任PindarosRoyVagelos教授进入默沙东主持药物研发部门，上任伊始他就将寻找作用机制明确的HMG-CoA还原酶抑制剂作为研发的主要方向，1976年，默沙东与Sankyo公司达成秘密协议，通过分享ML-236B的样品和实验数据，进行共同研发，最终的成果则是一种被分离出来并鉴定为“洛伐他汀”的单体化合物。在经历了一系列复杂的毒性验证、双方公司不断地沟通谈判之后，1987年，洛伐他汀被美国FDA批准为降胆固醇的同类I期新药，商品名为美伐克（Mevacor），成为第一个上市的他汀类药物。

事实上，直到此时，未来在市场上大放异彩的主角—辉瑞的立普妥还没有登场，而默沙东却在这类产品上激流勇进。洛伐他汀临床试验进行的同时，默沙东又研发出了另一个他汀类药物MK-733，后更名为辛伐他汀，这也就是后续大名鼎鼎的“舒降之”。此后一系列他汀类药物又相继问世，比如第一三共的普伐他汀，以及诺华制药的氟伐他汀。

相较于其他巨头制药企业的突破性进展，辉瑞并没能研发出自己的他汀类产品，备受瞩目的阿托伐他汀，实际上由一家叫做Warner-Lambert（华纳-兰伯特）的制药公司32岁的青年化学家BruceD.Roth所研发出来的。值得注意的是，这已经是第三代他汀类药物。第一代产品为洛伐他汀与辛伐他汀，这两个产品均来源于天然产物；第二代产品则是普伐他汀与氟伐他汀，其中前者为天然药物，后者为人工合成；阿托伐他汀为第三代产品，而在其之后，同样是人工合成的第三代他汀类药物瑞舒伐他汀和匹伐他汀才先后于2002年、2003年分别在荷兰和日本上市。

辉瑞采取的做法很简单：既然自己没能研发出来相关的产品，那就果断选择合作。辉瑞看中了Warner-Lambert的阿托伐他汀，而Warner-Lambert也对辉瑞的市场营销能力非常信任，于是两家公司于1996年达成共同推广这一药物的协议，1996年底，FDA批准了阿托伐他汀上市，商品名为立普妥（Lipitor）。

从第五个上市的他汀类药物，逆袭成为史上最成功的Me-Best药物，应该说辉瑞在其中功不可没。凭借着强大的市场推广能力与专业的营销队伍，立普妥上市首年便大获成功，而辉瑞也不再满足于与Warner-Lambert共同营销，于2000年以高达900多亿美元的代价，完成了当时制药行业有史以来金额最大的收购战，将Warner-Lambert收归囊下。

从研发的角度，立普妥的成功绝非是辉瑞一家公司之力能够完成的任务。其依赖于无数化学家、病理学家、科学家夜以继日在胆固醇合成、致病关联因素等方面的科学研究，离不开最早以远藤章等一系列学者在他汀类药物中研发所奠定的基础，当然更离不开最终人工合成新一代他汀类药物的那位青年科学家的天才发现。除此之外还有一直以来市场中所存在的巨大市场需求。但我们也可以很容易的发现，并不是有研发上的突破就一定能够获得重磅炸*物，日本三共和远藤章的例子就是一个最直接的体现。那么，剩下的因素是什么？

战术，还是战术

如果说立普妥的成功，三分体现在前人药物研发方面的突破进展，以及正确选择了阿托伐他汀这一品种的一丁点运气，那么剩下的七分成功，可能就都体现在辉瑞强大的营销能力以及专利网络防御能力上。

一个基本的背景是，作为第三代他汀类产品，阿托伐他汀实际上自面世之初竞争环境就已经不那么理想了。其比第一个他汀类药物上市整整晚了十年，从上市顺位上其也只能排到第五位，而彼时的市场中已经有了三个年销售额超过10亿美元的重磅产品。换言之这的确是一个遍地充满黄金的市场，但掘金者已经足够拥挤。

立普妥做的第一件到现在看来仍然比较牛的事情，是选择了“硬碰硬”的临床研究，即和已经上市的药物对比开展临床疗效和安全性评价。1996年，其选择了默沙东的舒降之、诺华的来适可以及BMS的普拉固开展头对头研究，实际的临床研究显示，阿托伐他汀的疗效与安全性相当卓越，人体用药最低剂量10mg即可将胆固醇量减少38%，这使得其比同类竞争药物在FDA推荐的剂量20mg还有效。

这成为了辉瑞在当时进攻市场的最大武器。彼时医生推荐处方都是高剂量的他汀，一般在20mg到40mg之间，而医生处方他汀类药物时，最担心的事情其实就是他汀类药物长期服用的安全性问题。当能以更低的剂量进行处方时，医生对于安全性的顾虑自然会减少很多。而此时默沙东等公司已经开展的一系列患者教育如舒降之著名的4S研究，也已经让患者形成了足够的用药意识，因此从上市之初，立普妥便凭借着疗效与安全性，成功扳回一局。

更巧合的是，1997年立普妥上市之初，正好是美国市场第一次同意制药企业可以针对消费者做药品广告，具备强大营销能力的辉瑞自然不会放过这种机会。而与此同时，辉瑞也急需发挥自身专业化营销的能力，加大对一线医药代表的培训力度，并且紧抓立普妥小剂量等同于竞品高剂量的疗效这一点，紧抓医院市场。在这种情况下，立普妥的销售额直线上升。

而从专利布局的防御上来说，辉瑞实际也充分利用了当时美国的法规环境。整体来看，立普妥的基本专利主要有3个，化合物专利（US4681893，1986年）；药物专利（US5273995，1991年）和晶型专利（US5969156,1996年），而其专利申请均处于1995年美国专利法修订期间，因此辉瑞也利用了多种措施实现专利保护的最大化策略，在药物研究的不同阶段申请化合物专利、药物专利和晶型专利等，充分利用了美国专利法延长保护时间，包括哈奇-维克斯曼法案、临时专利申请、继续专利申请、首先仿制权、儿科独占期以及诉讼和私下协议等，其专利保护时间超过了20年期限，保持立普妥的市场垄断权，创造了专利期内销售总额超过1250亿美元的记录。

当然，这只是立普妥的故事。随着市场的不断增加，10亿美元销售似乎变得也不是那么可望而不可即，制药企业们也开始追逐100亿美元销售的目标。根据2019年各家跨国药企披露的财报，2019年共有4款产品突破100亿美元的销售大关，分别是艾伯维的阿达木单抗、新基的来那度胺、BMS/辉瑞的阿哌沙班以及默沙东的帕博利珠单抗。而整个制药工业历史上，则共有7款产品为百亿美元销售，除了上述4种外，还包括立普妥以及吉利德的两款明星丙肝药物索华迪与夏帆宁，尤其是后两种药物，由于在丙肝治疗上“治愈”功能的达成，加上定价昂贵，其均在上市首年便达成百亿美元销售目标。

对于中国的制药企业而言，冲击百亿美元销售似乎仍然是一个遥不可及的目标，尤其是诸如立普妥、索华迪等之类的路径可能也大概率不会在接下来的产品中继续复制。但冲击重磅炸*物的目标路径应当是清晰的。毕竟，还有足够多的疾病治疗领域，等待有更重磅的药物出现。