最新安全通报！FDA要求雷尼替丁产品全部下架

编译丨柯柯

一系列Zantac和其他雷尼替丁药物召回事件后，FDA终于发布有关雷尼替丁药物中NDMA的最严重安全通报——受杂质污染的雷尼替丁类产品全部下架！

4月1日，美国FDA宣布，要求药品*商立即从市场上撤回所有雷尼替丁（ranitidine，Zantac）的处方药和非处方（OTC）药物。原因为正在进行针对雷尼替丁的调查最新工作发现，该产品含有污染物*（NDMA）。

FDA已经确认，某些雷尼替丁产品中的污染杂质会随着时间的推移以及在高于室温的条件下存储而增加，并可能导致使用患者暴露于这种杂质的不可接受的水平。由于此次市场要求为立即撤回，因此现阶段在美国，患者将无法再获得新的或现有的雷尼替丁处方药或非处方药。

对此，FDA药品评估与研究中心主任Janet Woodcock博士表示，目前在测试的许多样本中，都没有观察到存在不可接受水平的NDMA。但是，由于不知道这些产品可能会储存多长时间，因此决定除非保证质量，否则不应该向消费者和患者*该产品。

NDMA是一种可能引起人罹患癌症的物质，经消化道、呼吸道吸收迅速，经皮肤吸收缓慢，主要引起肝脏损害。2018年由于在缬沙坦的原料药中被发现并且长期使用可能导致癌症风险增加，进而导致全球22个国家和地区召回已上市的各种沙坦类药物。

通常人们通过饮食也可能摄入低水平的NDMA，但低水平的含量不会导致癌症风险的增加。但持续较高的摄入水平则可能增加患癌风险，如慢性疾病需要长期使用药物。

2019年夏天，通过一项独立实验室的测试，FDA意识到雷尼替丁产品含有NDMA的杂质污染，并进行了彻底的实验室测试，发现雷尼替丁药品中的NDMA含量较低。当时，该机构没有足够的科学证据来建议个人是否应该继续亦或停止服用雷尼替丁药物，并且继续进行了调查。

同年9月，在线药房及检验实验室Valisure通报Zantac和其他治疗胃灼热药物中存在潜在致癌杂质，并提交了一份公民请愿书，希望FDA召回赛诺菲的Zantac和所有其他雷尼替丁产品，以防止美国公众进一步暴露于潜在的致癌物中。当月FDA发布警告，提醒公众使用雷尼替丁药物时可能存在风险，并提示医生和患者考虑接受其他可替换雷尼替丁的OTC和处方药治疗。

10月，赛诺菲自愿从美国和加拿大药房召回其雷尼替丁产品，同时从包括CVS、Walgreens和Rite Aid在内的多家药房*商平台撤回该药物。此外，葛兰素史克和诺华也召回或停止了雷尼替丁片剂的生产。

Valisure实验室的发现还表明，不稳定的雷尼替丁分子在多种情况下都易于形成可能的人类致癌物NDMA。Valisure首席执行官David Light表示：“我们不仅关注储存和运输，还关注雷尼替丁在人体内的潜在降解，这可能会产生更高水平的NDMA。”

11月，FDA发布公告指出，雷尼替丁中的NDMA含量与食用烧烤或熏制肉类等普通食物时的含量相似。同时表示，进行了模拟雷尼替丁在正常饮食中暴露于胃酸后会发生什么情况的测试，结果表明在该过程中不会形成NDMA。

12月9日，我国药典委发布公示，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，拟增加了NDMA杂质控制。

年底，美国Glenmark制药公司宣布自愿召回所有未过期的雷尼替丁片剂。至此，2019年召回事件波及的药企包括赛诺菲，葛兰素史克、诺华山德士、Aurobindo Pharma USA、印度雷迪博士药厂、Glenmark、Perrigo、Novitium和Lannett Company、Apotex、印度Strides。

2020年1月初，另一独立实验室Emery Pharma也递交了公民请愿书，告知FDA其测试确认，即使雷尼替丁药物包装完好，但如果储存放置于高温环境，其可疑致癌物NDMA的水平也会增加。

根据第三方实验室提供的信息提示，4月1日FDA提供了新的测试和评估结果，证实即使在正常存储条件下，雷尼替丁药品中的NDMA含量也会增加。同时发现，在较高温度（包括产品在使用过程中可能暴露于的室温）下存储，NDMA含量会显著增加。测试还表明，雷尼替丁产品越旧，或者生产上市的时间越长，NDMA的含量越高。这些条件都可能会使雷尼替丁产品中的NDMA水平升高到超过患者每日可接受的摄入量的上限。

因此FDA日前正式宣布，计划向所有雷尼替丁*商发出信函，要求他们从市场上撤回其产品。FDA还建议，服用雷尼替丁OTC产品的患者应该停止使用，包括目前拥有的任何片剂、液体制剂，并妥善处置，同时不要再进行储备性购买。对于那些希望继续接受该药物治疗的患者，应考虑使用其他替代产品。服用雷尼替丁处方药的患者在停止药物治疗前应该与医疗保健专业人员讨论其他治疗方案。FDA目前在美国已经批准了多种具有与雷尼替丁相同或相似用途的药物，包括法莫替丁（Pepcid）、西咪替丁（Tagamet）、艾美拉唑（Nexium）、兰索拉唑（Prevacid）及奥美拉唑（Prilosec）。迄今为止，除雷尼替丁和尼扎替丁，FDA的测试在这些药品中尚未发现NDMA杂质。

美国药品审评与研究中心（CDER）主管Janet Woodcock在推特上说：“雷尼替丁产品目前将不再投放市场，除非*商能够证明其产品在储存过程中是稳定的，并且不会产生过量的NDMA。”

Light在一份声明中指出：“对于Valisure的测试结果能够产生如此巨大的影响，我们感到非常高兴，坚决支持并赞赏FDA将所有雷尼替丁产品从市场上撤回的决定。”

雷尼替丁是一种竞争性、可逆的组胺对胃壁细胞中组胺H2受体作用的抑制剂，导致胃酸分泌减少和胃体积减少，并且降低氢离子浓度。通常用于治疗消化性溃疡疾病、胃食管反流疾病和Zollinger-Ellison综合征。也有暂时的证据表明，其对荨麻疹患者有获益。赛诺菲品牌药Zantac于1983年首次获得批准，曾一度跻身最畅销药物行列。2018年累计销售收入TOP10药物中，来自GSK的雷尼替丁位居第七名。

参考来源：

1、FDA Calls for Removal of Zantac, Ranitidine Products from the Market

2、Zantac, generics ordered off the market after FDA finds they're a ticking time bomb