盘点新世纪五大传染病，埃博拉病毒疫苗能给新冠病毒疫苗哪些启示？ ...

病毒，是一种个体微小，结构简单的非细胞生命形态，它只含一种核酸（DNA或RNA）和蛋白质外壳，没有代谢机构，没有酶系统，没有智慧，没有感情。离开宿主它就将无法生存，而它生存的唯一目的就是繁殖——通过在活细胞内寄生并以复制方式产生几乎一样的新一代病毒。

若论历史，病毒远比人类历史悠久。从人类诞生，病毒就与我们如影随形，并不断导致一场又一场大灾难。遗憾的是，人类在与病毒的抗争中几乎总是失败的那一方。迄今为止，疫苗是我们对抗病毒最有效的武器之一。

那么，我们什么时候可以开发出眼下这场疫情的病毒疫苗呢？动脉网回顾了本世纪由病毒导致的五大全球传染病，以及从零开始成功上市的埃博拉病毒疫苗的开发过程。或许，我们可以得出自己的答案。

本世纪五大传染病

2003年严重急性呼吸道综合征（非典型性肺炎）

这个后来被称为“非典型性肺炎”的病症有据可查的第一例案例出现在2002年11月16日，我国广东省佛州市。由于这是一种未曾见过的疾病，其症状与典型的肺炎有所区别，我国将其命名为非典型性肺炎。世界卫生组织（下文简称WHO）则将其命名为严重急性呼吸道综合征，简称SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome）。

非典随后以迅雷不及掩耳之势席卷全国——2003年4月到5月，国内新增病患在两个月内达到6000多人。不光在我国，这种疾病也在全球其他地区传播。有鉴于此，2003年4月WHO宣布集中在中国、越南和加拿大部分地区以及新加坡爆发的此次疫情成为国际关注的突发公共卫生事件（下文简称PHEIC，Public Health Emergencies of International Concern）。

到2003年6月开始，疫情逐渐得到控制，WHO在6月24日宣布不再将此次疫情列为PHEIC。

2003年7月13日，全球非典确诊及疑似病例不再增加。根据WHO的统计，截至2003年8月7日，全球32个国家及地区共报告确诊病例8422例，死亡916例，死亡率10.87%。

2003年春天，科技部紧急启动防止非典科技行动，开始研发针对SARS冠状病毒的疫苗。2004年5月22日，4名志愿者在中日友好医院接种了由中国医学科学院实验动物研究所研制测评的SARS冠状病毒*灭活疫苗。这是世界上第一支SARS冠状病毒*灭活疫苗。

随后，又有36名志愿者开始免疫实验过程。2004年12月5日SARS灭活疫苗Ⅰ期研究揭晓，接种疫苗的受试者全部产生抗体。然而，因为SARS冠状病毒从此销声匿迹，后续的临床研究无法继续，项目最终被取消。

2009年甲型H1N1流感

2009年4月15日，美国疾病控制和预防中心（CDC）在加州10岁患儿送检样本中，发现一种新型甲型流感病毒。这种病毒后来被命名为甲型H1N1流感病毒。它很快在美国蔓延，并迅速传播到全球各地。

研究发现甲型H1N1病毒的基因组，是由北美猪系的H1N1和欧亚猪系H1N1流感病毒的基因组重组而成，因此也被称为“猪流感”。

2009年4月25日，WHO宣布此次疫情成为PHEIC。随后，2009年6月11日，WHO将流感大流行警戒级别提升至6级。这也是WHO自1968年以来首次将疾病流行警戒级别提升至6级。

此次疫情席卷了75个国家和地区，最终在2010年4月10号基本结束。

2009年H1N1病毒影响范围（图片来自WHO）

由于感染人数众多无法一一统计，美国疾病预防控制中心只能通过数学模型进行估算：从2009年4月12日至2010年4月，美国有6080万（4330万~8930万）确诊病例，近27.4万人（19.5万~40.2万）住院治疗，12469人（8868人~18306人）死亡。在病毒传播的第一年，全球约有151700-575400人死于这次大流感。

2009年4月21日，美国疾病预防控制中心开始研发用于疫苗制备的病毒株，并很快选定了用于*疫苗用的疫苗病毒，并提交各国和WHO。由于流感病毒疫苗制备多年来已经非常成熟，甲型H1N1流感病毒的疫苗很快就被生产出来。

2009年9月2日，国家食品药品监督局批准了我国第一款甲型H1N1流感疫苗。9月7日，第一批可以实施免疫接种的合格疫苗产品完成签发。9月8日，卫生部宣布我国成为了全球第一个可以应用甲型H1N1流感疫苗的国家。

在此次疫情中，rPT-PCR技术也得到了大规模的应用。通过试剂盒核酸检测，医生可以很快确认患者是否感染病毒。这也成为了后来人类对抗病毒的科技利器。

2014年和2018年埃博拉病毒

埃博拉病毒是一种罕见的病毒，其引起的埃博拉出血热是当今最致命的病毒性出血热，患者最后会全身出血而亡，死状惨烈。

埃博拉病毒的生物安全等级为4级，病毒潜伏期可达2-21天，通常只有5-10天。这种病毒的前期传染性不强，不能通过空气传播，主要通过体液传播，其中患者的血液、排泄物和呕吐物感染性最强；其他体液也有一定传染性风险。不过，患者的汗液中目前还未检测出*病毒。

埃博拉病毒主要呈现地方性流行，局限在贫困的中非热带雨林和东南非洲热带大草原。这些地方缺乏适当的医疗设备和卫生训练，这是传染的主要根源。

2014年2月，西非地区开始爆发大规模的埃博拉病毒疫情，主要集中在几内亚、利比里亚和塞拉利昂三国，并对邻国造成严重威胁。2014年8月8日，WHO宣布此次疫情为PHEIC。

截止到2016年6月9日，利比里亚结束疫情为止，全球共有28646个确诊案例，死亡人数11323人。绝大部分集中在几内亚、利比里亚和塞拉利昂三国。

2018年5月8日，刚果民主共和国的西北部出现了新一轮埃博拉病毒疫情，7月24日WHO宣布疫情结束，共有53例确诊案例，17人死亡。

2018年8月5日，该国又爆发了新一轮疫情。WHO在2019年7月17日宣布此次疫情为PHEIC。截止2020年1月28日，共有3302例确诊案例，2242人死亡。

2019年11月11日，默沙东的埃博拉疫苗Ervebo（rVSV∆G-ZEBOV-GP，简称V920）减毒活疫苗获得了欧盟委员会的批准，这是疫苗首次获得监管机构的许可。12月21日，FDA在美国批准了该疫苗。

2015-2016年寨卡病毒

寨卡病毒早在1947年在非洲东部就被发现。这是一种主要由伊蚊传播的病毒，可通过血液、母婴和性关系人际传播，临床主要表现斑丘疹、发热、关节及肌肉酸痛。寨卡病毒对于婴儿有极大的威胁。

研究表明，感染了这种病毒的孕妇分娩婴儿出现小头症及其他神经系统病变的可能性大增。

寨卡病毒之前在全球只是有零星爆发。2015年5月，巴西发现寨卡病毒疫情，开始在南美洲大规模爆发流行，并不断蔓延至全球59个国家及地区。2016年2月，WHO宣布这次疫情为PHEIC。

寨卡病毒影响范围（图片来自WHO）

根据统计，从2015年5月至2016年2月，巴西发现了150万起确诊病例，有超过4000例感染孕妇分娩了小头畸形儿。2016年11月18日，WHO宣布PHEIC解除。

2016年2月，WHO宣布有15家公司和研究组在开展寨卡病毒疫苗研究。其中，来自美国的DNA疫苗和印度的灭活疫苗相对比较成熟。不过，一直到现在，疫苗也还没有完成研发。同时，也没有针对寨卡病毒的特效药。

除了改善卫生条件及喷撒杀虫剂等常规措施，WHO也采取了其他的手段来削弱病毒的传染性，比如，通过生物手段来在伊蚊群体中消灭病毒被引入其中。

沃尔巴克氏体是一种可阻止登革热和寨卡等病毒在蚊虫体内生长及复制的细菌。当感染有沃尔巴克氏体的蚊子与野生蚊子交配时能够将沃尔巴克氏体传给下一代蚊子，从而首先在蚊子群体中消灭这种病毒。

根据研究，这种细菌对人类没有什么坏处。尽管原生伊蚊群体没有这种细菌，但它对生态的影响不大，在包括蝴蝶、果蝇和某些蚊虫等超过60%的常见昆虫中都可以见到这种细菌。

自2014年9月起，科研人员在持续20周的时间里每周向里约热内卢的Tubiacanga和Jurujuba郊区释放1.2万到1.5万只感染有沃尔巴克氏体的雄蚊，并于一年后重复实施了这一举措。试验结果显示这一手段很有前途，可有效使受沃尔巴克氏体感染的蚊子扩散，从而减少寨卡病毒的传染源及传染途径。

2012年和2015年中东呼吸综合征

2012年6月，沙特阿拉伯发现了由某种未知冠状病毒导致的呼吸系统疾病，并致人死亡。这种新型的冠状病毒被称为MERS，被认为是由骆驼传播，在随后数年在中东地区持续传播，并在2014年爆发，全球共有12个国家和地区发现了确诊病例。

疫情在2015年基本得到控制，截至2015年5月10日，沙特阿拉伯确诊976例，死亡376例。从2013年7月9日至2015年6月17日，WHO组建了突发事件委员会，并就中东呼吸综合征冠状病毒召开了9次会议，但始终没有将此次疫情列为PHEIC。

从2015年5月20日发现首例确诊病例开始，韩国也发生了MERS疫情。一直到2015年12月23日，WHO宣布疫情结束。韩国总共发现186例确诊案例，死亡38例。

Mers传播范围（图片来自WHO）

中东呼吸综合征每年都会有零散病例发现，从2012年4月至2019年11月，全球共有2494个确诊案例，858例死亡。

经过7年的研发，MERS疫苗的研发终于有了一定的成果。2019年9月，《柳叶刀传染病》杂志刊发了研究论文，报道了关于MERS冠状病毒的DNA疫苗GLS-5300的首次临床Ⅰ期实验结果，证明安全有效。目前，共有4种MERS病毒疫苗正在进行临床Ⅰ期实验。

一波三折的埃博拉疫苗是怎么研发出来的？

从本世纪五大传染病的疫苗研发进度来看，仅有H1N1甲型流感病毒和埃博拉病毒有疫苗可以应对。流感病毒已经有非常成熟的体系，可以在很短时间上市。相比之下，埃博拉疫苗需要从头开始，其研发进度用一波三折来形容或许更为合适。

2014年春天，当埃博拉病毒在西非爆发时，一位名叫加里·科宾格（Gary Kobinger）的科学家正密切关注着来自加拿大的新闻。

加里·科宾格是加拿大温尼伯国家微生物实验室（National Microbiology Laboratory）特殊病原体部门的负责人。温尼伯实验室多年来一直致力于埃博拉疫苗的研究，这种疫苗在动物实验中效果卓著。

加里·科宾格的团队甚至研发出了人类疫苗，并希望能获准临床测试。不过，一直到2014年4月，疫苗都从未临床实验过——考虑到埃博拉病基本在贫困的非洲流行，没有大型药企对开发这种疫苗有兴趣。

在看到埃博拉病毒在几内亚这个缺乏传染病疾控体系的国家迅速蔓延，科宾格联系了WHO（World Health Organization）希望能够提供疫苗。然而，WHO拒绝了这一提议。

“他们认为现在推进还为时过早，”科宾格表示，WHO告诉他几内亚缺乏批准使用实验性疫苗的基础设施，“这的确是真的。”

多年来，研究埃博拉病毒的科学家们一直在全身心地研发疫苗和药物，以抗击这些致命灾祸。然而，这项对人类有极大意义的工作撞上了无法逾越的高墙。药企没有收回研发成本的可能性；同时，埃博拉病毒只是零星爆发，几乎没有机会对实验性疫苗进行严格测试。

不过，病毒显然不会如人类所愿只在一个地方肆虐。一旦不及时控制，迟早有一天，它会成为全人类的噩梦。科宾格的前任海因茨·费尔德曼（Heinz Feldmann）博士领导了埃博拉疫苗的研发工作，他认为2014年埃博拉大爆发让人民意识到这种病毒对人类是一个巨大的威胁。

电子显微镜下的埃博拉病毒

和很多科学进步一样，埃博拉疫苗的成功同样始于灵光一现和一点点运气。

20世纪90年代初，耶鲁大学的约翰·杰克·罗斯（John "Jack" Rose）曾尝试将一种水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus，简称VSV）的兽类病毒用于疫苗传送。

VSV可以感染人，但对人体无害。人体免疫系统对VSV的反应非常迅速，因此，其所诱导的抗体水平高得惊人。

罗斯认为，如果将其他病毒的基因添加到VSV中，无害的病毒将教会免疫系统识别有害的潜在入侵者，从而成为疫苗研发的支柱。然而，在花了大概6年的时间后，这一实验依然没有成功。

1994年，罗斯听说德国的研究人员成功完成了这种操作。罗斯的团队按照这种方法将某种流感病毒的蛋白质添加到VSV中，并在老鼠身上成功完成了疫苗接种。按照同样的方式，包括罗斯的实验室在内的全世界其他实验室开始使用VSV作为针对禽流感、麻疹、寨卡和其他病原体的实验性疫苗的支柱。

遗憾的是，由于没有处理危险病毒所需的高安全实验室，研究人员无法研究埃博拉病毒。尽管如此，罗斯认为，VSV对开发埃博拉病毒疫苗也有作用。

耶鲁大学为罗斯的VSV载体申请了专利，并授权惠氏制药公司使用。罗斯估计与全世界至少100个实验室分享了VSV载体，其中就包含德国马尔堡实验室。

1967年，马尔堡实验室的工作人员曾经被进口的乌干达绿猴感染了一种未知病毒，后来被命名为马尔堡病毒。9年后，科学家通过马尔堡病毒顺藤摸瓜，发现了同属丝状病毒科的埃博拉病毒。

随后，在其老师汉斯·迪特·克伦克（Hans-Dieter Klenk）的引导下，当时还是马尔堡实验室研究员的海因茨·费尔德曼开始对丝状病毒进行深入研究，并利用到罗斯的VSV方案。

费尔德曼所在的团队将VSV表面被称为糖蛋白（又称G蛋白）的蛋白质替换成埃博拉病毒的糖蛋白。后来，该小组又将VSV的糖蛋白替换为马尔堡病毒的糖蛋白。由于团队没有高防护实验室进行动物研究，因此无法测试将混合VSV病毒制成埃博拉病毒疫苗或马尔堡病毒疫苗的可能性。

此时，加拿大正在建设新的国家微生物实验室，也就是温尼伯国家微生物实验室。其中包括最高防护等级的P4级别病毒实验室，可以满足研究埃博拉病毒的防护要求。1999年，费尔德曼受聘领导温尼伯国家微生物实验室的特殊病原体团队。在征得克伦克的同意后，他带上了VSV。

在来到加拿大后，费尔德曼认为加里·纳贝尔（Gary Nabel）博士（时任美国国立卫生研究院疫苗研究中心主任）关于埃博拉病毒的认识是错误的。后者认为埃博拉病毒感染动物和人类时，糖蛋白是造成巨大破坏的原因。

与费尔德曼持相同观点的还包括当时在美国陆军传染病医学研究所（U.S.Army Medical Research Institute of Infectious Diseases）任职的埃博拉病毒专家汤姆·盖斯伯特（Tom Geisbert）。

费尔德曼和盖斯伯特认为，他们可以合作，用VSV结构来证明这一点。

在温尼伯实验室，费尔德曼的团队用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒在小白鼠身上做实验。如果纳贝尔的理论正确，这种混合VSV病毒会让小白鼠致病。结果，它们没有受到伤害。

研究小组随后让这些小白鼠接触埃博拉病毒。他们发现没有接触VSV病毒的小白鼠都死了，而感染了携带有埃博拉病毒糖蛋白的VSV病毒的小白鼠则安然无恙。

在温尼伯实验室的支持下，盖斯伯特随后同意在灵长类动物如猴子身上进行，这被认为是人体临床实验前的的最佳动物模型。好消息是，接种过VSV混合病毒的猴子也没有感染上埃博拉病毒。

2005年，一篇关于该研究的论文发表在《自然医学》（Nature Medicine）上。人们突然发现，装载了埃博拉糖蛋白的改良VSV载体不仅安全，而且可以作为研发疫苗的基础。

然而，开发疫苗的成本在10亿美元左右。制药行业没有兴趣生产一种预防针对只在贫穷国家偶尔出现的病毒的疫苗。截止2005年，埃博拉病毒已导致约1300人死亡。

“没有人对埃博拉感兴趣。”费尔德曼回忆说，他只是去了隔壁酒吧，喝了一杯啤酒，然后继续工作。

2008年，费尔德曼离开温尼伯实验室，成为美国国家卫生研究院（NIH）洛基山实验室（Rocky Mountain Laboratories）病毒学项目的负责人。

2009年3月，一场突如其来的危机成为了催化剂。一名德国研究人员在做实验时，不慎用包含埃博拉病毒的针头刺破了三层防护手套。虽然伤口没有出血，但她的皮肤已经被刺破。

她被送往汉堡大学医学中心（University Medical Center Hamburg），德国方面紧急联系了美国和加拿大的埃博拉病毒研究人员，看看有没有解决方案。

处于地球另一端的埃博拉病毒专家和现场工作人员一致认为，应该尽快注射VSV疫苗。虽然不清楚它是否会在人类身上产生动物实验一样的效果，但总比什么都不做等死强。

加拿大政府火速发送了“疫苗”。当然，这只是实验室为动物研究生产的材料，连正式的疫苗都算不上。

事故发生大约48小时后，这名研究院接种了疫苗。第二天，她开始发烧。像rVSV-ZEBOV这样的活病毒疫苗引发发烧并不罕见，这实际上是免疫系统被激活的迹象。当然，发烧也可能是感染埃博拉病毒的第一个症状。谨慎起见，医生决定将她转移到专门搭建的生物隔离治疗单元。

值得高兴的是，退烧后，她并没有出现明显的埃博拉病毒感染症状。很难说是疫苗起效还是她其实并未被感染，费尔德曼和其他人认为没有感染的可能性更大。但是这次事故至少说明该疫苗对人体没有负面后果，对于在今后的紧急情况中使用疫苗消除了顾虑。

除了科学家，金钱也是研发疫苗必不可少的。由加拿大国防项目提供给温尼伯实验室的200万美元拨款虽说是杯水车薪，但却至关重要。毕竟，这个项目一直无法申请到资金。

由加拿大国防部拨款的该项目资助研究打击生物恐怖主义的工具。这笔拨款将用于生产和测试大量针对扎伊尔型埃博拉病毒的人类级VSV疫苗。

德国合同*商IDT Biologika被选定生产疫苗。不过，温尼伯实验室必须*出能够生产疫苗的起始材料。提到这里就不得不提到朱迪·阿利蒙蒂（Judie Alimonti），这位谦逊的免疫学家以一己之力负责材料*，并对IDT的成品进行测试检验。

“朱迪做到了。……我想，她一个人花了两年时间，”科宾格回忆道，“她把所有精力都投入到这项其实很单调乏味的工作中。”

阿里蒙蒂于2017年死于癌症，她的前同事称她是埃博拉病毒疫苗的无名英雄。

在获得疫苗系统的专利，并从惠氏制药（Wyeth Pharmaceuticals）获得使用其平台生产埃博拉和其他出血热病毒疫苗的许可后，温尼伯实验室与各种大大小小的制药公司进行了洽谈，寻找开发合作伙伴。

唯一感兴趣的是BioProtection Systems，这家小公司是从癌症疫苗生物技术公司NewLink Genetics分拆而来。

这和埃博拉病毒及传染病疫苗平台（BioProtection Systems将为其发放许可）没有任何关系。这只是一个单纯的增强投资组合，以便吸引资金的商业决定。

没想到，这却是一笔大*。

公司同意向病毒疫苗专利的官方持有者加拿大政府支付约15.6万美元用于每项产品的开发，几年后的一项修正案将这一数额增加到约36万美元。虽然理论上加拿大政府可以获得专利销售收入，但其实这些专利从未被指望有什么受益。

该公司后来被并入Lumos Pharma，然后被束之高阁。直到2013年西非的几内亚爆发埃博拉疫情。

疫情可能始于2013年底，并迅速蔓延，到2014年3月23日，WHO已经录得49例病例和29人死亡；第二天，记录又增加了86例病例和59人死亡。很快，调查人员首次在城市环境发现确诊病例，邻国利比里亚和塞拉利昂也开始告急，形势迅速恶化。

2014年埃博拉病毒影响范围（图片来自WHO）

目睹这一人间惨剧的科宾格向WHO提出提供疫苗，遭到了拒绝。几周后，正在开发埃博拉疫苗的葛兰素史克（GSK）也向WHO提供了疫苗，但也遭到拒绝。

科宾格向无国界医生组织（Doctors Without Borders）的埃博拉病毒专家阿曼德·斯普雷彻博士（Armand Sprecher）提出发放疫苗的建议，后者是VSV疫苗的坚定支持者。在斯普雷彻的推动下，无国界医生组织开始推动VSV疫苗的使用。

2014年8月8日，WHO宣布此次疫情为全球突发卫生事件。几天后，加拿大政府宣布将向该机构捐赠疫苗。

不过，当时普遍认为，在非洲使用未经测试的药物或疫苗是不道德的。当地经常缺乏临床防护措施，人们对1996年辉瑞（Pfizer）使用脑膜炎药物导致11个孩子死亡的医疗事故记忆犹新。

WHO召开了一次会议，得出结论：考虑到埃博拉病毒带来的巨大威胁，尝试实验性疫苗和疗法“在伦理上势在必行”。会议同时也决定，临床试验首先必须评估其安全性及合适的剂量。很显然，持有疫苗许可的NewLink没有承担这项工作所需的专业知识及能力。

美国国立卫生研究院和沃尔特里德陆军研究所（WRAIR）的研究人员开始计划临床Ⅰ期试验，以确定合适的疫苗剂量。其他研究人员也开始在瑞士、德国、加蓬和肯尼亚进行试验。

WHO和其他相关机构开始寻找更有经验的制药公司进行合作，或者选择从NewLink购买疫苗。

靠谱的伙伴并不多，赛诺菲巴斯德对此并不感兴趣；诺华已经将其疫苗部门*给了葛兰素史克（GSK），后者正在加紧测试自己的埃博拉实验性疫苗；强生的疫