抗艾药研发：未来可期，切忌心急

□记者 张磊   近日，权威生物医学期刊《临床研究杂志》刊发了香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长陈志伟及其团队的研究成果论文《串联双特异性中和抗体消除人源化小鼠中的HIV-1感染》。文章称，该团队研发出一种新型抗体药物BiIA-SG，既能保护细胞不被艾滋病病毒感染，同时亦可清除HIV病毒。虽然目前仅在人源化小鼠身上取得成功，但消息一经发布，仍引发舆论广泛关注。那么，这项研究是否如部分媒体所言“已成功研发艾滋病药物”？本报记者采访了陈志伟教授及相关专家。   预防治疗一箭双雕   消息发布后，除了通过电子邮件询问，有感染者甚至跑到陈志伟在香港大学的办公室询问何时能用上这种药。   “事实上，目前仅在人源化小鼠身上取得了疗效，距离临床试验至少还需要3年。”陈志伟说，这3年将用于研究剂型制备、稳定性和质量评价、药物安全评价以及通过药监局临床试验审批等流程。   陈志伟表示，该研究主要发现新型抗体药物BiIA-SG可附着宿主细胞表面的CD4蛋白，有策略地伏击艾滋病病毒，保护细胞不被感染。此外，基因导入的BiIA-SG可在小鼠体内持续发挥功效，并且促进清除已被艾滋病病毒感染的细胞。具体而言，实验人员在小鼠体内注射BiIA-SG后，试图用HIV-1病毒将其感染，而该抗体药物保持了近一周的有效浓度，显示了100%的预防作用。另一方面，感染HIV病毒的小鼠经BiIA-SG单次基因导入治疗后，13只老鼠中9只体内的病毒下降到“检测不到”的低水平，抑制率为69%，大部分维持了4周之久，提示该方法有很强的抗HIV-1病毒疗效，比传统抗病毒药物更加长效。   “这也是本研究的一个亮点。”陈志伟说，BiIA-SG的广谱性以及增强的抗病毒能力，既可预防也可治疗，可谓一箭双雕。   记者查询了这篇论文，值得注意的是，原文中称，“通过VOA和细胞过继转移实验检测，有5只小鼠的脾脏细胞（包括T细胞）中既没有检测到HIV-1 DNA（病毒储存库），也没有任何有复制能力的病毒”。   “确实如此。”陈志伟坦言，这个实验只清除了12只老鼠（13只老鼠中有1只在细胞过继转移实验时死亡）中5只的T细胞病毒库（有效率为42%），对于其他细胞的病毒库，比如巨噬细胞，尚无数据。“这也是将在未来继续完善的内容。”   作用机制不同以往   “陈教授团队的研究成果，其意义在于为艾滋病治疗开拓了一条新路。”首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病临床与研究中心主任张福杰说，目前的药物几乎都是针对HIV病毒复制周期的不同靶点来阻断病毒复制，使感染者血液和体液中的病毒载量达到“检测不到”的低水平，同时让受损的免疫功能得到恢复。   “但目前的药物存在几个根本性问题。”张福杰说，首先不能根除体内病毒，因此感染者须终身服药；其次，药物存在不同程度的毒副作用；此外，还存在耐药问题。世界卫生组织2017年的报告显示，近些年全球对非核苷类药物的耐药性明显增加，“而非核苷类药物是我国和其他发展中国家主要使用的药物之一”。   “从目前的数据来看，陈志伟团队研发的抗体药物完全不同于既往小分子药物的作用机制，如果临床试验取得成功，不仅可用于治疗也可用于预防。”张福杰说，从临床角度，该研究最让人期待之处在于“长效”，使感染者减少服药次数，减少副作用，增加依从性。   相关专家表示，此次研究还采取了香港和大陆合作开发和专利共享的新模式。记者了解到，该研究由陈志伟领衔，并与中国医科大学尚红教授、上海巴斯德研究所金侠教授以及清华大学张林琦教授等合作。   研发还要迈过几道坎   自1981年首次发现艾滋病病人，至今人类已投入巨资用于研发抗病毒药物以及疫苗，但结果差强人意。鸡尾酒疗法的问世曾让科学界额手相庆，并推断在持续服用2年~3年后，感染者体内的艾滋病病毒将被完全消灭，进而实现治愈目标。但很快，科学家发现，根除HIV病毒并非如设想中那样容易。   那么，艾滋病药物研发，到底难在哪儿？“首先是存在病毒储存库。”张福杰说，这好比艾滋病病毒的根据地，源源不断地产生新病毒。更为重要的是，人类尚未找到这个根据地的具体位置，因此难以完全消灭HIV病毒。   “另一个重要原因是，我们尚未寻找到好的动物模型。”张福杰说，艾滋病病毒在人体和动物身上的表现不同，在选择实验动物时，须具有人类的特点才有意义，这也是为何此前很多抗病毒药物在动物实验中取得良好效果，但进入临床试验却折戟沉沙的重要原因之一。   此次研究使用的是人源化小鼠模型，这种小鼠被注入功能性的人类基因，提高了模拟人类疾病的有效性。但即便如此，该研究的论文也承认，“人源化小鼠具有一些局限性，例如人体免疫细胞不完整，人体淋巴结缺失以及难以产生人类抗体和记忆T细胞免疫应答”。   此外，人源化小鼠价格不菲。陈志伟告诉记者，该研究使用的人源化小鼠的价格为1000美元一只，在大陆地区则要在1万元，这在一定程度上限制了大规模实验。   虽然困难重重，但多位专家表示，陈志伟团队的研究成果令人兴奋。“前景可期，但也不能太过心急，艾滋病药物研发要走的路还很长。”