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发表于: 2017-12-12 09:58:30 | 显示全部楼层

早产儿支气管肺发育不良的防治
    随着早产儿发生率的增加,越来越多的极低体质量儿在NICU得到救治,存活儿中的慢性肺疾病主要是支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的发生率有所增加;美国Vermont-Oxford新生儿协作网2010年的统计显示,<32周早产儿BPD的发生率为12%~32%。BPD的防治问题,尤其是治疗手段和策略对其发生和发展的影响近年来有较多的临床研究。
一、BPD定义
    最初描述的BPD(所谓经典BPD)患儿都患有严重RDS,曾接受长期机械通气并暴露于高浓度的氧,是以低氧和高碳酸血症等为特征的严重慢性肺部病变;**X线片显示局部纤维化改变、高密度区域和过度充气的区域并存。
    与经典BPD不同的是,现在“新BPD”发生在更不成熟的早产儿,其临床表现相对较轻,呼吸机应用仅仅只有几天,肺部呈弥漫性改变,肺泡和毛细血管减少、肺泡发育停滞,但很少纤维化
二、治疗与BPD发生、发展的关系
1.无创通气   
    极低或超低体质量儿肺未发育成熟,往往需要一定形式的辅助呼吸和氧气支持来维持生命。尽管呼吸机支持的目的是为了维持生命,但应尽量避免已知的对肺造成损伤的因素,如过高的气道压力、潮气量和吸入氧浓度。近年来认为,肺保护性策略应该是生后早期甚至在产房就开始应用经鼻持续正压通气(NCPAP)。
    为尽可能避免气管插管所致的肺损伤和BPD的发生,近年来较普遍采用气管插管应用表面活性物质后即拔除插管,应用持续正压通气,即INSURE技术;
    最近研究还显示:以不用气管插管的方式,将表面活性物质以细小的胃管直接从气道注入,可减少肺损伤,从而减少BPD的风险。
    CPAP或气管插管随机对照试验研究对极低体质量生后采用早期CPAP或气管插管两种不同策略,结果显示:CPAP组需要表面活性物质的机会**减少;在校正胎龄36周时需要用氧的机会为29.3%,而插管组为35.1%,提示早期CPAP应用可减少BPD的发生。
    另外,同步经鼻间歇正压通气(SNIPPV)和经鼻间歇正压通气(NIPPV)。多项研究提示,NIPPV作为最初的或拔管后的治疗可能也会对肺损伤起保护作用,从而减少BPD的发生。在600~1250g早产儿中,SNIPPV作为在气管插管应用表面活性物质即拔管后的首选通气模式,与气管插管持续呼吸机应用相比,BPD或死亡的发生率分别为20%和52%,BPD的发生分别为10%和33%。
    将SNIPPV作为气管插管机械通气拔管后的呼吸支持模式,较NCPAP能显著减少用氧时间和再次插管,减少BPD的发生。将NIPPV作为在气管插管应用表面活性物质即拔管后的首选通气模式时,可显著减少后续需要气管插管的机会,显著减少BPD的发生。将NIPPV作为气管插管机械通气拔管后的呼吸支持模式的RCT研究较少,但较NCPAP,NIPPV能显著减少极低体质量儿出院时的用氧比例。
2.允许性高碳酸血症
   呼吸机相关的肺损伤是导致早产儿病死率和并发症增加的重要原因之一,尤其是在旧BPD发病中有重要作用。在用机械通气治疗呼吸衰竭时,如何兼顾呼吸机应用强度与满足氧合和通气之间的平衡,尽可能减少BPD的发生,是呼吸治疗的重要内容。将满足生理学指标正常(PaO250~80mmHg,PaCO240mmHg)作为呼吸支持的理想目标的传统模式受到了挑战。其主要原因是:在严重呼吸衰竭时,为了达到理想的生理指标常需要使用较高的呼吸机支持强度(如高气道压力和/或潮气量),其结果是肺损伤明显增加;如使用相对低的呼吸机支持强度,即“温和的通气”,特别是在正压通气时避免过高的气道压力、潮气量和过长的通气时间,这时虽然血气的生理指标可能未达到理想水平、PaO2还高出正常水平,如接受或允许这种高碳酸血症(允许性高碳酸血症),可以减少肺损伤的发生。对于肺部病变较轻的早产儿,因肺顺应性相对好,呼吸机应用易导致肺过度充气和低碳酸血症,临床上采用轻度的高碳酸血症或避免低碳酸血症可以减少肺损伤。
    关于允许性高碳酸血症的范围,在新生儿尚无明确的定义,但一般认为PaO2在45~55 mmHg是安全的。虽然高碳酸血症可能会增加颅内出血的机会,影响脑血流的自动调节功能,但高碳酸血症性酸中毒会增加脑氧的递送,CO2引起的脑血流改变是可逆性的,允许性高碳酸血症的随机对照研究并未提示会增加颅内出血。国际上至少有7项较大的随机对照研究提示允许性高碳酸血症策略在启用机械通气前,即采用、同时在较长的呼吸机使用期间均采用其策略可改善新生儿肺的预后,并且是安全的。目前所有的文献支持允许性高碳酸血症作为新生儿呼吸支持的一种可选择模式。
   有两项较大的回顾性调查支持允许性高碳酸血症的应用:(1)在生后最初4d内将PaCO2保持在>50mmHg或在使用肺表面活性物质前>40 mmHg可使BPD的发生率显著下降。(2)一项以人口学为基础的研究对407例<28周胎龄或<1000 g的历史对照研究提示允许性高碳酸血症可以减少BPD的发生率
3.糖皮质激素的应用
   (1)糖皮质激素的早期全身治疗  支持早期糖皮质激素治疗的依据是RDS早期就出现了炎症反应,因此早期激素治疗也许会有助于防止BPD的进程,早期糖皮质激素治疗可以降低机械通气早产儿支气管肺泡灌洗液中炎性细胞因子的水平。1989年Cummings等对36名在生后14d仍需呼吸机支持,有高度发生BPD危险的新生儿进行地塞米松治疗,治疗方案为18d或42 d的逐渐减量疗程,在治疗后这些新生儿能较快脱离呼吸机并降低对氧的需要。该研究显示长疗程的激素治疗可以降低远期发生神经发育后遗症的危险性,因此大剂量的地塞米松几乎成为90年代的标准治疗方案。当时就已经认识到这种治疗的短期副作用如高血压、高血糖、消化道出血、感染、心脏肥厚及生长不良等,但这些副作用被认为在停止激素治疗后可以被治愈或逆转。1998年以后发表的3项随访研究显示地塞米松治疗会增加神经发育后遗症的发生。200l和2002年欧洲围产医学协会和美国儿科学会不推荐常规将糖皮质激素用于治疗早产儿,除非作为最后的治疗手段或是在设计良好并进行远期随访的随机试验中应用。但是,在临床实践中,确有患儿因BPD出现进行性呼吸衰竭和对其他治疗无反应,给以激素后能短期改善肺功能;针对上述情况,美国儿科学会2010年对BPD应用激素问题又作了修订,指出:临床医生在对BPD应用激素时应平衡其效果和可能的副作用。也有作者推荐,以氢化可的松5 mg/kg·d,共3d,在7~10d内减量撤离,如果使用2~3d即有效,就可以停止用药。
   (2)糖皮质激素的吸入治疗  对于糖皮质激素的治疗,希望得到对肺部的益处时又尽量避免全身副作用。有研究对具有发生BPD危险的早产儿进行糖皮质激素吸入治疗,在这些研究中将倍他米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松与安慰剂进行了比较,有研究显示了治疗组呼吸机应用时间和36周时对氧气的需要呈下降趋势,但差异无统计学意义。
   (3)糖皮质激素的后期全身治疗  将BPD的激素治疗根据治疗开始的时间进行分组,早期(<96h),中期(7~14 d)和后期(>3周)。这3种激素治疗策略都显著减少BPD(纠正胎龄36周仍需用氧)的发生。此外,激素治疗组比对照组更早拔管,后期应用激素的机会更小。但是一些试验同时也证实了随后异常的神经发育结局。例如,早期接受激素治疗的早产儿发生脑瘫的危险几乎是未接受激素者的两倍。由于这种利弊之比的危险性,无论早期或中期的激素治疗都不能作为预防BPD的方案。由于生后2~3周激素治疗尚未发现神经发育预后不良的证据,因此晚期激素治疗仍然可能是BPD的预防措施,但需要进一步的研究。一项对于7岁儿童的随访研究显示,出生15d以后全身性应用地塞米松与吸入布地奈德相比,对于远期认知功能,残疾率或脑瘫并没有差异。
4.支气管扩张剂
    严重BPD患儿往往伴有气道平滑肌肥厚和气道高反应性,因此全身性和吸入性支气管扩张剂已被用于BPD的治疗。
    但是许多文献只提到这些药物对肺功能的短期作用,近来这方面也很少有新的研究。至今还没有关于支气管扩张剂对预防和治疗BPD的长期作用的证据。用于治疗BPD的吸入性支气管扩张剂包括B受体激动剂和抗胆碱能药物,单独或联合应用。该治疗对生后早期应用呼吸机的早产儿和已发展为明显BPD但不需呼吸机支持的新生儿的肺功能都有短期的改善作用,但不同患者对药物的反应各不相同。吸入性β受体激动剂、沙丁胺醇、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素及乙基异丙肾上腺素,都对气流有短期的改善作用。特布他林是另一种β受体激动剂,对8例严重BPD早产儿进行皮下注射,结果发现短期内可以改善呼吸力学。吸入性的抗胆碱能药物如阿托品和异丙阿托品也可以使BPD患儿在短期内扩张支气管,改善肺功能,但任何这一类药物的远期效果都还未经过研究。给机械通气的BPD患儿应用吸入性抗炎物质如色甘酸钠的研究还非常有限。虽然它可以降低支气管肺泡灌洗液内白细胞的浓度并改善肺功能,但没有其远期作用的研究。
5.其他治疗技术
    (1)*吸入(iNO)  关于iNO是否能改善BPD的发生和预后,理论上它具有扩张肺血管、扩张支气管和/或抑制肺部炎症反应的作用,临床前研究也提示iNO能改善实验动物的BDP预后。iN0治疗BPD的可能机制是:能保留肺的生长、使肺弹力纤维正常沉积和促进肺泡期次级隔膜的发育,能纠正因NO系统介导异常所致的BPD病理过程。但上述理论与动物实验成果并未能转化成临床实践。1999年美国FDA批准将iNo用于新生儿,但仅限于>34周有低氧性呼吸衰竭和超声证实的肺动脉高压患者。14年来,多项临床试验结果对iNO在BPD的预防作用还存在争议。Schreiber的一项单中心随机对照试验研究对生后1周内RDS早产儿吸入NO的效果进行评估,结果发现接受NO治疗的早产儿病死率或BPD的发生率明显下降。但是,另一项多中心试验研究了420名胎龄<34周,出生体质量401~1500 g,应用表明活性物质治疗后仍有呼吸衰竭的早产儿,在早期随机选择NO或安慰剂治疗,结果显示早期NO治疗组病死率或BPD的发生率都没有下降。其他更大样本的多中心随机对照试验已经完成,在对3289例早产儿进行iNO研究,结果对治疗组和对照组死亡或BPD的发生率分别为59%和61%,疗效均无显著统计学意义。2010年,美国NIH的共识会议关于iNO指南指出:对早产儿呼吸衰竭不推荐常规或救治性使用iNO。综上临床研究结果,iNO对BPD的疗效基本是否定的
    (2)咖啡因   咖啡因是甲基黄嘌呤的一种,常用于减少早产儿呼吸暂停的发作。最近一项多中心随机对照试验研究了咖啡因对于远期发育结局的影响,作者对500~l250g早产儿在生后印给以咖啡因负荷量20mg/kg,维持量5mg/kg,共l0d;结果提示咖啡因能改善18~21个月龄时的神经发育预后。在该试验中,出生10 d内由临床医生决定需要呼吸刺激治疗的早产儿(如呼吸暂停或促进拔管),随机分为咖啡因组和对照组。将纠正胎龄36周仍需用氧作为近期预后BPD的定义,经分析咖啡因组BPD的发生率明显降低,提示应用咖啡因可以预防BPD的发生。

资料来源:
杜立中.早产儿支气管肺发育不良的防治策略.现代实用医学.2013,25(11):1201-1204.

tuanjie
发表于: 2018-5-4 11:29:47 | 显示全部楼层

学习了,
sam3
发表于: 2019-3-4 20:51:53 | 显示全部楼层

楼主没有介绍晚期激素的治疗方案,即10天的方案,地塞米松总量0.89毫克每公斤体重,0.15*3天,0.1*3天,0.05*2天,0.02*2天。
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